V CONGRESO CUBANO DE PATOLOGÍA CLÍNICA

1. V CONGRESOCUBANO DE PATOLOGÍA CLÍNICA PRUEBAS HORMONALES E INMUNOLÓGICAS EN LA EVALUACIÓN FUNCIONAL TIROIDEA M.Sc. JULIO CÉSAR RODRÍGUEZ GONZÁLEZ Investigador Auxiliar Jefe de Sección Tiroides INSTITUTO NACIONAL DE ENDOCRINOLOGÍA

2. PRUEBAS HORMONALES E INMUNOLÓGICAS EN LA EVALUACIÓN FUNCIONAL TIROIDEA Desarrollo metodológico y utilidad clínica de: • Tirotropina humana (hTSH) • Tiroxina Total (TT4) y Triyodotironina total (TT3) • Tiroxina libre (FT4) y Triyodotironina libre (FT3) • Tiroglobulina (Tg) • Autoanticuerpos tiroideos • Tiroperoxidasa (TPOAb) • Tiroglobulina (TgAb) • Receptor de hTSH (TRAb)

3. 1965 1984 2000 Actualidad DETERMINACIÓN DE TIROTROPINA HUMANA EN SUERO DESARROLLO METODOLÓGICO • 1960s:Radioinmunoensayo (RIA) 1ra Generación (SF: 1 - 2 mUI/L) • 1980s: Ensayos inmunométricos (IMAs, “sandwich”, no competitivos) • 1984 : inmunorradiométricos (IRMAs) inmunoenzimométricos (IEMAs) • 1989: inmunofluorimétricos (IFMAs) inmunoluminométricos (ILMAs) • inmunoquimioluminométricos (ICMAs) • inmunobioluminométrico (IBMAs) • inmunoelectroquimioluminométricos (IECMAs) 2da Generación SF: 0,1 – 0,2 mUI/L 3ra Generación (SF: 0,01- 0,02 mUI/L) RIAs IRMAs/IEMAs IFMAs/ILMAs Automatización IEMAS

4. BTD Hipert. DESARROLLO METODOLÓGICO DE LA DETERMINACIÓN DE hTSH EN SUERO 1984 –actualidad 2da Generación IMAs 1989-actualidad 3ra Generación IMAs 1965 -1989 1ra Generación RIAs 10 TSH mUI/L 1 0.1 0.01 4.0 mUI/L Intervalo de referencia 0.4 mUI/L Eut. Hipert. Eut. Hipert Eut. Hipert

5. UTILIDAD CLÍNICA DE LA DETERMINACIÓN DE hTSH EN SUERO • Pacientes ambulatorios con eje hipotálamo/hipófisis/tiroides intacto • Exclusión de enfermedad tiroidea • Pesquisaje de disfunción tiroidea (SF ≤ 0,02 mUI/L) • estados de disfunción tiroidea primaria • estados de disfunción tiroidea subclínica (prevalencia hipert ~2 % /hipot~10 %) • población anciana (> 60 años) • mujeres en edad fértil ( antes y durante el 1er trimestre de la gestación) • Optimización de la terapia sustitutiva con Levotiroxina (L-T4) hTSH: 0,5-2 mUI/L • Optimización de la terapia supresiva con Levotiroxina (L-T4) individualizado • Estados de hipersecreción de TSH (hTSH ≈10 mUI/L / FT4/hipert. clínico) • Evaluación de la función tiroidea durante la gestación • Diagnóstico de disfunción tiroidea inducida por amiodarona • Confirmación del diagnóstico diferencial entre hipertiroidismo y hipertiroxinemia disalbuminemia familial (FDH)

6. UTILIDAD CLÍNICA DE LA DETERMINACIÓN DE hTSH EN SUERO( 5 % 4 % • Pacientes hospitalizados con enfermedades no tiroideas (NTI) • Exclusión de hiper e hipotiroidismo primario hTSH NORMAL : 0,05 mUI/L-10 mUI/L • Sensibilidad funcional ≤ 0,02 mUI/L • hipertiroideos primarios (≤0,02 mUI/L) NTI (0,02 -0,2 mUI/L)

7. DETERMINACIÓN DE TIROXINA Y TRIYODOTIRONINA TOTALES EN SUERO DESARROLLO METODOLÓGICO • 1950-1970: Yodo Unido a Proteína (PBI) • 1960s: Ensayos de Unión Competitiva a Proteína (CPB) • 1970s: Radioinmunoensayo (RIA, ensayo competitivo) • Actualidad: Ensayos inmunométricos (IMAs, no isotópicos, automatizados) • inmunoenzimométricos (IEMAs) • inmunofluorimétricos (IFMAs) • inmunoquimioluminométricos (ICMAs) • espectrofotometría de masa

8. UTILIDAD CLÍNICA DE LAS DETERMINACIONES DE HORMONAS TIROIDEAS TOTALES Ensayos adjuntos a la determinación de un estimado del estado de las proteínas transportadoras (FT4 I/FT3I) TT3 TT4 • Diagnóstico del hipertiroidismo clínico, fundamentalmente la Tirotoxicosis –T3 • Evaluación de discordancia entre las determinaciones de hTSH y FT4 • Evaluación de la función tiroidea en pacientes severamente enfermos hospitalizados en UCI • Evaluación de la función tiroidea en situaciones clínicas donde NO se presenten anomalías relativas a los niveles circulantes y afinidad de las proteínas transportadoras (TBG, TTR/TBPA, Albúmina) por las hormonas tiroideas EQUIVALENTE EXACITUD DIAGNÁSTICA TT4/TT3 VS FT4/FT3 • Evaluación de la función tiroidea en estados clínicos asociados con alteraciones de los niveles circulantes las proteínas transportadoras y alteraciones moleculares de las mismas, fundamentalmente la TBG

9. DETERMINACIÓN DE TIROXINA Y TRIYODOTIRONINA LIBRES EN SUERO DESARROLLO METODOLÓGICO MÉTODOS DIRECTOS DE REFERENCIA • 1950 – 1970: Métodos de Diálisis en Equilibrio Isotópico (DEI) • 1970-1975: Método directo de FT4 (DEI+ RIA FT4) • 1985: Diálisis en Equilibrio/Ultrafiltración/Adsorción a resina (dilución mínima) + T4 RIA sensible (picomoles T4) “ESTÁNDAR DE ORO” FUTURO: Ultrafiltración a 37ºC + Espectrofotometría de masa (filtrado)

10. DETERMINACIÓN DE TIROXINA Y TRIYODOTIRONINA LIBRES EN SUERO DESARROLLO METODOLÓGICO MÉTODOS INDIRECTOS DE ESTIMADOS DE FRACCIÓN LIBRE (FT4E y FT3E) • Métodos de índice (FT4 I y FT3 I) de dos ensayos con separación física • Índice de FT4 por Diálisis Equilibrio Isotópico (DEI) x TT4 (PBI/RIA) • Medición de TT4 + TBG inmunoensayo) TT4/TBG • Medición de TT4 o TT3 + Ensayo de Captación de T3 o T4 (THBR) • Ensayos de ligando sin separación física • RIA de dos etapas • RIA de una etapa (análogo marcado) • Métodos inmunométricos (anticuerpo marcado, quimioluminiscencia)

11. UTILIDAD CLÍNICA DE LAS DETERMINACIONES DE HORMONAS TIROIDEAS LIBRES • MÉTODOS DE ESTIMADO DE LA FRACCIÓN LIBRE DE T4 (FT4E) • Diagnóstico de disfunción tiroidea primaria clínica en pacientes ambulatorios • Monitoreo del tratamiento en la fase aguda (< 3 meses) para el hipertiroidismo (ensayo óptimo) y en la fase crónica (> 3 meses, ensayo adjunto) • Exclusión de hipotiroidismo (hipotalámico o pituitario) como ensayo óptimo • Evaluación de la función tiroidea durante el embarazo y la terapia estrogénica

13. UTILIDAD CLÍNICA DE LAS DETERMINACIONES DE HORMONAS TIROIDEAS LIBRES • MÉTODOS DE ESTIMADO DE LA FRACCIÓN LIBRE DE T3 (FT3E) FT3 + FT4 Diagnóstico de formas inusuales de hipertiroidismo y en ciertas condiciones raras: • Indicador temprano de recurrencia del hipertiroidismo (BTD, ) después de suspendida la terapia con drogas antitiroideas • TT3/TT4 puede ser usado para investigar el hipertiroidismo autoinmune/no autoinmune (> 0,024 molar sugiere estimulación tiroidea característica del BTD) • Monitoreo de la respuesta aguda al tratamiento de la tirotoxicosis por BTD • Indicación de hipertiroidismo inducido por amiodarona ( o normal) • Bocio congénito (defecto en la organificación del yodo por defecto en TPO o defecto en la síntesis de Tiroglobulina) con [ T3] • Indicador de predicción de tirotoxicosis inducida por yodo en pacientes con bocio multinodular de larga evolución ( [ T3])

14. UTILIDAD CLÍNICA DE LAS DETERMINACIONES DE HORMONAS TIROIDEAS LIBRES • MÉTODOS DE ESTIMADO DE LA FRACCIÓN LIBRE DE T3 (FT3E) • Tumores pituitarios hipersecretores de TSH ( [ T3]) • Síndromesde resistencia a hormonas tiroideas que usualmente se presentan sin hipertiroidismo clínico ( [T3]) • Diagnóstico diferencial del hipertiroidismo subclínico (TSH / FT4 normal) de la tirotoxicosis por T3 • Estudios de deficiencia de yodo caracterizada por T4 /T3 • Establecimiento del grado de exceso de T3 durante la terapia supresiva con L-T4 • Pacientes con bocio que viven en áreas con deficit de yodo deben realizarseles determinaciones de FT3 en adición a la determinación de TSH para detectar la tirotoxicosis por T3 causada por la autonomia tiroidea (focal o multifocal)

15. LÍMITACIONES DE LAS DETERMINACIONES DE HORMONAS TIROIDEAS LIBRES • Alta variabilidad en la exactitud diagnóstica entre métodos • Pérdida de la exactitud diagnóstica en pacientes EUTIROIDEOS con anomalías extremas en la unión de las hormonas tiroideas a sus proteínas transportadoras (TBG, TTR/TBPA, albúmina) Situaciones clínicas más frecuentes • Embarazo ( [TBG][Alb]) • Niños prematuros < 28 s. (diagnóstico de hipotiroxinemia) • Anomalías genéticas de las proteínas de unión • TBG (exceso, 3:100 000; o defecto, 1:10 000 congénitos) • Albúmina (hipertiroxinemia-disalbuminemia-familiar, 1: 1000) • Enfermedades No-tiroideas (NTI) • Tirotoxicosis (FT3 no útil) Situaciones preanalíticas y analíticas • autoanticuerpos contra T4 y T3 • drogas que interfieren en la unión de las hormonas tiroideas a sus proteínas transportadoras (fenitoina, carbamazepina, furoseamida, aspirina) • pacientes tratados con heparina

16. DETERMINACIÓN DE TIROGLOBULINA HUMANA (hTg) DESARROLLO METODOLÓGICO • Radioinmunoensayo (RIA) • Ensayos Inmunorradiométricos • Inmunorradiométricos (IRMA) • Inmunoenzimométricos (IEMA) • Inmunofluorimétricos (IFMA) • Inmunoquimioluminométricos (ICMA) IRMAs RIAs IMAs No isotópicos Popularidad, dominio del mercado y automatización • Interferencias por TgAb IMA > RIA • Rapidez • Amplio rango dinámico de trabajo • Compuestos marcados más estables TgAb - TgAb +

17. DETERMINACIÓN DE TIROGLOBULINA HUMANA (hTg) PROBLEMAS ANALÍTICOS- METODOLÓGICOS • Estandarización (matriz) • Sensibilidad • Precisión • Efecto gancho (“Hook”) • Interferencia TgAb (DTC 20 % vs Población 10 %, IMAs > RIAs) MUY ALTA variabilidad entre métodos RIAs vs IMAs • Reestandarización de los métodos con un IRP, CRM-457 • Directivas internacionales para evaluar sensibilidad funcional (CV 20%) y la imprecisión entre ensayos (<5 %) en 6 -12 meses (nueva determinación de muestras ya procesadas) • Designación de diseños analíticos de dos etapas y ensayo de las muestras en dos condiciones (no diluida y diluida 1:10) • No realización del ensayo de recobrado y si la discordancia entre RIA/IRMA RIA ≥ 2 ug/L, IMA NO det. (TgAb+: 100->1000 UI/ml)

18. Fig 7. Mean ± 2sd values for measuring 20 TgAb-negative normal sera by 10 different Tg methods. Method #1= Diagnostic Systems Laboratories, Webster, TX, USA; Method #2=University of Southern California RIA, Los Angeles, CA, USA; RIA #3= Kronus RIA, Boise ID, USA; Method #4= Endocrine Sciences RIA, Calabasas, CA, USA; Method #5=Nichols Institute Diagnostics ICMA, San Juan Capistrano, CA, USA; Method #6= Endocrine Sciences ICMA, Calabasas, CA, USA; Method #7=Sanofi Pasteur IRMA, Marnes-La-Coquette, France; Method #8=Kronus OptiQuant IRMA, Boise ID, USA; Method #9=Brahms DynoTest TgS IRMA, Berlin, Germany; Method #10=Diagnostic Products Immulite ICMA, Los Angeles, CA, USA. An asterisk denotes assays claiming CRM-457 standardization.

19. UTILIDAD CLÍNICA DE LA DETERMINACIÓN DE Tg • Masa de tejido tiroideo diferenciado presente • Inflamación o daño de la glándula tiroidea que causan liberación de Tg • Grado de estimulación de la glándula por vía del TSH-R • CONDICIONES CLÍNICAS NO –NEOPLÁSICAS • Diagnostico diferencial de la tirotoxicosis facticia (Tg no elevada) y otras formas de hipertiroidismo y bocio (Tg elevada) • Para investigar la etiología del hipotiroidismo congénito en niños detectados por los programas de pesquisaje (Tg baja) • Útil en algunas ocasiones para confirmar antecedentes de tiroiditis (hasta dos años) • Indicador de actividad inflamatoria en la glándula producto de tiroiditis (subaguda o inducida por amiodarone) • Refleja el estado de ingesta de yodo de una población determinada

20. UTILIDAD CLÍNICA DE LA DETERMINACIÓN DE Tg RELACIÓN: masa tiroidea – Tg sérica – estado de TSH - paciente 1g tejido tiroideo normal 1g tejido tiroideo normal hTSH normal 0,4 – 4 mUI/L ≈ 1µg/L Tg • CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES (DTC) ≤ 0,5µg/L Tg hTSH < 0,1 mUI/L suprimida • Determinación de Tg en la fase preoperatorio • Determinación de Tg 1- 2 meses después de cirugía • Determinación de Tg durante el monitoreo con L-T4/Rx • Determinación de Tg bajo la estimulación con hTSH

21. UTILIDAD CLÍNICA DE LA DETERMINACIÓN DE Tg Pacientes con TgAb negativo (TgAb método sensible, inmunoensayos) • Un valor de Tg sérica en fase preoperatoria (tomado antes o > 15 d después de FNA) es útil para determinar la capacidad secretora de Tg del tumor Utilidad de la Tg como marcador tumoral post-operatorio (especialmente tumores ≤ 2 cm con Tg preoperatorio ) • Fase post-operatoria (1-2 meses) la Tg refleja la efectividad de la cirugía y de la supresión de TSH por tratamiento inmediato con dosis supresivas de L-T4. Teniendo en cuenta que ~ 2gr de tejido remanante (Tg < 2 µg/L, tiroidectomías totales y 10 µg/L, lobectomías; TSH ≤ 0,1 mUI/L) • NO hay un “intervalo de referencia”para pacientes con tiroidecto – mía total, los cuales no deben tener Tg detectable, aún si la TSH • Cuando Tg es detectable durante la terapia con L-T4 (TSH<0,1mUI/L), cambios en la masa tumoral deben ser evaluados por determinaciones seriadas, sin suspender el tratamiento y sin aplicar estimulación con hTSH recombinante

22. UTILIDAD CLÍNICA DE LA DETERMINACIÓN DE Tg Pacientes con TgAb negativo (método sensible, inmunoensayos) • Cuando Tg es NOdetectable durante el tratamiento con L-T4 y TgAb ausente (inmunoensayos sensibles), la determinación de Tg después de una estimulación con hTSH (preferiblemente por inyección intramuscular de hTSH recombinante) es más sensible que la determinación de Tg bajo supresión de TSH para detectar recurrencia o metástasis local (región cervical) del cáncer • Respuesta secretora de Tg a la estimulación con TSHr exógena (tejido normal o tumor bien diferenciado Tg est. >3 veces la Tg b, pobre o no diferenciado Tg est. < 3 veces Tg basal (TSH <0,1mUI/L) Pacientes con TgAb positivo (TgAb método sensible, inmunoensayos) • Típicamente muestran una respuesta moderada o no respuesta de Tg sérica a la estimulación de TSH • Mediciones seriadas de TgAb (inmunoensayos sensibles) son de inestimable valor como un marcador tumoral indirecto de la presencia y progreso del tejido tiroideo tumoral

23. VALORES ESPERADOS DE TG RELATIVOS A LA MASA DE TEJIDO TIROIDEO Y AL ESTADO DE HTSH SÉRICA

24. DETERMINACIÓN DE AUTOANTICUERPOS TIROIDEOS (TPO Ab, TgAb, TRAb) AUTOANTICUERPOS CONTRA TIROPEROXIDASA (TPOAb) • DESARROLLO METODOLÓGICO • MÉTODOS CUALITATIVOS (Antígeno microsomal) • Fijación de complemento • Hemaglutinación pasiva (Eritrocitos de carnero) • Inmunofluorescencia • MÉTODOS CUANTITATIVOS (Autoantígeno TPO) • Radioinmunoensayo (RIA) • Ensayos inmunométricos (IMAs) • IRMA • EIMA • IFMA Automatización • ICMA E F I C I E N C I A TPO nativa MRC 66/387 TPOr

25. AUTOANTICUERPOS CONTRA TIROPEROXIDASA (TPOAb) • LÍMITACIONES METODOLÓGICAS • alta variabilidad entre métodos (sensibilidad y especificidad) • límites de detección de los ensayos (<0,3 a > 20 UI/ml) • < 10 UI/ml Reportan valores no detectables en sujetos • normales (TPOAb + patológico) • > 10 UI/ml Reportan un rango normal (los niveles son • normales o son problemas de inespecificidad) • principios metodológicos • TPO (pureza e isoformas)

26. UTILIDAD CLÍNICA DE LA DETERMINACIÓN DE AUTOANTICUERPOS CONTRA TPO (TPOAb) • Diagnóstico de Enfermedad Tiroidea Autoinmune (AITD, > 95 % Tiroiditis de Hashimoto, 70-85 % BTD): ensayo óptimo • Factor de riesgo para Enfermedad Tiroidea Autoinmune (AITD) • Factor de riesgo para hipotiroidismo durante la terapia con interferón alfa, interleucina 2 o litio • Factor de riesgo para disfunción tiroidea durante la terapia con amiodarona • Factor de riesgo de hipotiroidismo autoinmune en población > 60 años (pesquisaje TSH+ TPOAb) • Factor de riesgo para hipotiroidismo en pacientes con Sindrome de Down (pesquisaje anual con TSH+TPOAb) • Factor de riesgo de disfunción tiroidea durante el embarazo ( pesquisaje con TSH+TPOAb, 1er trimestre) y predictor de la tiroiditis posparto (1er-2do trimestre) • Factor de riesgo de abortos y promotor de fallos en la concepción empleando técnicas de reproducción asistida (FIV)

27. TPOAb como un factor de riesgo para Enfermedad Tiroidea Autoinmune (AITD)

28. DETERMINACIÓN DE AUTOANTICUERPOS TIROIDEOS (TPO Ab, TgAb, TRAb) AUTOANTICUERPOS CONTRA TIROGLOBULINA (TgAb) • DESARROLLO METODOLÓGICO • MÉTODOS CUALITATIVOS • Hemaglutinación pasiva (Eritrocitos de carnero) • Inmunofluorescencia • MÉTODOS CUANTITATIVOS • Radioinmunoensayo (RIA) • Ensayos inmunométricos (IMAs) • IRMA • EIMA • IFMA Automatización • ICMA

29. AUTOANTICUERPOS CONTRA TIROGLOBULINA (TgAb) • LÍMITACIONES METODOLÓGICAS • Alta variabilidad entre métodos (sensibilidad y especificidad) • Principios metodológicos • Estandarización • Heterogeneidad de los TgAb • Interferencia por Tg circulante • Variables límites de detección de los ensayos (<0,3 a > 20UI/ml) • < 10 UI/ml Sujetos normales < límite de detección del ensayo • > 10 UI/ml Información de un intervalo de referencia ¿Importancia clínica de los niveles bajos de TgAb? Respuesta de anticuerpos por un incremento de la liberación del antígeno (Tg) producto de un daño a la glándula Anticuerpos “Naturales”

30. UTILIDAD CLÍNICA DE LA DETERMINACIÓN DE AUTOANTICUERPOS CONTRA Tg(TgAb) • CONDICIONES CLÍNICAS NO-NEOPLÁSICAS • Detección Enfermedad Tiroidea Autoinmune (AITD) en pacientes con bocio nodular que habitan en áreas con déficit de yodo. • Monitoreo de la terapia con yodo para el bocio endémico

31. UTILIDAD CLÍNICA DE LA DETERMINACIÓN DE AUTOANTICUERPOS CONTRA Tg(TgAb) • CÁNCER DIFERENCIADO DEL TIROIDES (células foliculares) TgAb COMO ENSAYO ADJUNTO A LA DETERMINACIÓN DE Tg • TgAb debe ser realizado en cada muestra enviada al laboratorio para la determinación de Tg • Determinaciones seriadas de TgAb es un indicador de la eficacia del tratamiento . Tienen valor pronóstico en el seguimiento y evaluación de la respuesta al tratamiento (recurrencia o no) en todos los pacientes con carcinoma diferenciado del tiroides TgAb +

32. DETERMINACIÓN DE AUTOANTICUERPOS TIROIDEOS (TPO Ab, TgAb, TRAb) AUTOANTICUERPOS CONTRA El RECEPTOR DE hTSH (TRAb) • DESARROLLO METODOLÓGICO DE TBII • Primera generación de ensayos 80 % • Ensayo de radioreceptor (RRA) • Segunda generación de ensayos • ELISA • Ensayo de tubo recubierto • Ensayo TBII no isotópico (quimioluminiscencia) TSH-R porcino S E N S I B I L I D A D 98,8 % TSH-R adiposito de curiel TSH-R humano recombinante AUTOMATIZACIÓN

33. DETERMINACIÓN DE AUTOANTICUERPOS TIROIDEOS (TPO Ab, TgAb, TRAb) AUTOANTICUERPOS CONTRA El RECEPTOR DE hTSH (TRAb) • DESARROLLO METODOLÓGICO DE TSAb/TSBAb • Bioensayos “in vitro” de 1ra Generación • Cortes de tejido tiroideo • Células tiroideas (cultivo primario monocapa, / AMPc) • Línea celular FRTL-5 (cultivo monocapa, / AMPc) 1989-1990 Clonamiento del TSH-R humano (células CHO) hTSH-R r • Bioensayos “in vitro” de 2da Generación • Células CHO expresando hTSH-Rr (monocapa, / AMPc) • Células CHO doble transfección (hTSH-R/Luciferaza-CRE, / luminiscencia)

34. UTILIDAD CLÍNICA DE LA DETERMINACIÓN DE AUTOANTICUERPOS CONTRA EL RECEPTOR DE hTSH (TRAb) • Diagnóstico diferencial de hipertiroidismo de causa autoinmune o no (tirotoxicosis facticia , tiroiditis sudaguda, tiroiditis posparto y bocio nodular tóxico} • Factor predictivo de remisión clínica del BTD después de suspendida la terapia con ATS • Predicción de riesgo de oftalmopatía (TAO) postratamiento con yodo radioactivo en pacientes con hipertiroidismo de causa autoinmune

35. UTILIDAD CLÍNICA DE LA DETERMINACIÓN DE AUTOANTICUERPOS CONTRA EL RECEPTOR DE hTSH (TRAb) • Predicción de disfunción tiroidea fetal y neonatal en niños de mujeres embarazadas con una historia anterior o presente de AITD • TRAb en embarazadas eutiroideas por previo tratamiento con ATS durante el 3er trimestre sugiere ser riesgo de disfunción tiroidea en el recién nacido (TSAb: hipertiroidismo neonatal, TSBAb: hipotiroidismo neonatal • TRAb/TSAb en mujeres embarazadas eutiroideas (L-T4) quienes recibieron tratamiento con yodo radioactivo es indicativo de hipertiroidismo fetal (1er trimestre) o neonatal (3er trimestre) • Mujeres embarazadas en tratamiento con ATS para el BTD deben ser analizadas por TRAb/TSAb/TSBAb en el 3er trimestre del embarazo. TRAb/TSAb/TSBAb indica evaluación clínica y bioquímica en el neonato al nacimiento (sangre del cordón umbilical y entre 4-7 días (sangre del talón del pie)

36. MUCHASGRACIAS!!!!!!!