Interpretacja oznaczeń jonów wapniowych, magnezowych i fosforanów

1. Interpretacja oznaczeń jonów wapniowych, magnezowych i fosforanów Gabriela Czechura III OAM gr.B2

2. Wapń • występuje w największej ilości w organizmie • najważniejszy składnik mineralny kości: 99% całego wapnia występującego w organizmie jest zdeponowana w kościach i zębach (z fosforanami tworzy hydroksyapatyty) • 0,01% to wapń osocza • reszta znajduje się w przestrzeni międzykomórkowej (10-3 mmol/l) i wewnątrzkomórkowej (10-7 mmol/l) jako jon Ca2+ • jony wapnia odgrywają rolę w przewodnictwie nerwowym i kurczliwości mięśni

3. Wartości referencyjne: • całkowity: 2,15- 2,20/ 2,54- 2,57 mmol/l • zjonizowany: 1,15- 1,33 mmol/l

4. Rola wapnia w organizmie: • kofaktor enzymów, • procesy krzepnięcia krwi, • regulacja aktywności ATP- az –regulacja przepuszczalności błon komórkowych, • wymiana jonów, • powstawanie potencjałów czynnościowych, • przewodzenie bodźców nerwowych, • procesy związane ze skurczem i rozkurczem mięśni (także mięśnia sercowego), • reakcje uwalniania substancji z ziarnistości pytek krwi i innych komórek.

5. W komórce wapń zmagazynowana jest w tzw. • „magazynach płytkich” (o dużym powinowactwie do wapnia i małej pojemności): cysterny siateczki śródplazmatycznej, elementy cytoszkieletu komórkowego, lizosomy. Wapń jest z nich uwalniany pod wpływem sygnału pochodzącego z pobudzonych receptorów błonowych, • „magazynach głębokich” (o małym powinowactwie, ale dużej pojemności): mitochondria (udział w regulacji cyklu Krebsa) i jądro komórkowe

6. Dzienne zapotrzebowanie na wapń (dostarczany z pokarmem) wynosi ok. 25 mmol/dobę (tyle wydalane jest z moczem i kałem). • Prawidłowe stężenie wapnia w osoczu zależy od: • - wiek, • płeć, • różnice sezonowe, • ciąża (zmiana równolegle z albuminą). • diety, • - regulacji hormonalnej (parathormon, kalcytonina, estrogeny i witaminy 1,25(OH)2D3), • Hormony regulują wchłanianie wapnia w przewodzie pokarmowym, jego uwalnianie z kości oraz resorpcję zwrotną w odcinku dystalnym kanalików nerkowych (kalciuria).

7. Wapń w osoczu występuje w 3 formach: • wolny (ok. 45%)- w postaci zjonizowanej Ca2+- forma aktywna biologicznie • pula uzupełniająca: • kation (20%) w składzie fosforanów, mleczanów, siarczanów, cytrynianów, lub w połączeniu ze związkami kompleksowymi, • związany z białkami (35%)- 80% z albuminą(0,8 mg wapnia jest związane z 1g albuminy), 20% z globulinami

8. Czynniki wpływające na stężenie wapnia zjonizowanego: • zmiany stężenia albumin i globulin (zespół nerczycowy), • nieprawidłowe białka, • heparyna, • pH ( ↑pH powoduje spadek stężenia Ca2+), • wolne kwasy tłuszczowe, • bilirubina, • leki, • temperatura.

9. Frakcją aktywną biologicznie jest wapń zjonizowany (wolny).Frakcją przesączalną w kłębuszkach- wapń wolny i w kompleksach. Zmiany stężenia substancji wiążących wapń mogą powodować istotne klinicznie zmiany stężenia wapnia zjonizowanego bez zmiany stężenia wapnia całkowitego. Dlatego jeśli nie ma możliwości oznaczenia wapnia zjonizowanego należy obliczać wapń skorygowany: Ca (mmol/l)= Ca całkowity (mmol/l) + 0.02 x (40- stężenie albumin (g/l)) Ca skorygowany jest miarą całkowitego stężenia wapnia w przypadku prawidłowego stężenia albuminy. Wartość ta lepiej odzwierciedla stężenie wapnia zjonizowanego niż wapń zmierzony.

10. gdy pH krwi pozostaje w granicach 7,35- 7,45, ok.46% wapnia pozostaje w formie zjonizowanej: • Aktywność jonów Ca jest zależna od pH: • ↑ pH powoduje ↑ wiązania jonów przez albuminy co skutkuje ↓ stężenia wapnia zjonizowanego: • ↑ pH o 0,1 powoduje ↓Ca2+ o 0,05 mmol/l, • ↓ pH o 0,1 skutkuje ↑Ca2+ o 0,05 mmol/l • Występuje współzawodnictwo jonów wapnia i jonów H+ o miejsca wiązania na albuminie Ca zjonizowany (mmol/l) = 0,46 x Ca całkowity (mmol/l) skorygowane stężenie Ca2+ zjonizowanego [mmol/l]= stężenie Ca2+ całkowitego [mmol/l] + 0,05 x (7,40-pH aktualne)

11. Wapnia skorygowanego (zjonizowanego!), nie oblicza się u pacjentów z: • znacznymi zaburzeniami składu białek osocza (np. szpiczak), • zaburzeniami gospodarki wodno- elektrolitowej, • w czasie stosowania płynów infuzyjnych zawierających cytryniany i dekstrozę, • u chorych leczonych hemodializami.

12. Oznaczanie wapnia • Pobranie materiału do oznaczania wapnia całkowitego: • surowica, osocze heparynowe lub krew pełna heparynowa, wykluczone stosowanie antykoagulantów chelatujących wapń (szczawian, wersenian sodowy lub potasowy), • wykluczona hemoliza i znaczna lipemia, • konieczne możliwie szybkie oddzielenie osocza (surowicy) od krwinek, • mocz powinien zostać zakwaszony HCl do pH<2.0, • Dodatkowo do oznaczania wapnia zjonizowanego: • krew pełna lub osocze krwi pobranej na liofilizowaną heparynę buforowaną wapniem (surowica nie jest zalecana), • pobranie i wirowanie, transport i przechowywanie bez dostępu powietrza (probówka z osoczem wypełniona po korek). • dokładnie określona wielkość próbki, • po upływie 30 min- schłodzenie do +4 stopni → do 4h

13. Czynniki przed analityczne mające wpływ na poziom wapnia całkowitego i zjonizowanego: • użycie stazy, • zmiana pozycji ciała (10-15% Ca całkowity i 5-6% zjonizowany), • ćwiczenia fizyczne, • hiperwentylacja, • stan odżywienia, • zmiany w białkach wiążących, • zmiany wiązania wapnia z białkami (zmiany stężenia albuminy, heparyna, pH, bilirubina, leki, temperatura, WKT), • czynniki zmieniające tworzenie kompleksów w metodzie (cytryniany, wodorowęglany, mleczany, pirogronian i beta- hydroksymaślan, siarczany), • EDTA, szczawian- chelatują jony wapnia Analiza powinna być przeprowadzona do 6h od momentu pobrania.

14. Metody oznaczania wapnia: • Atomowa spektrometria absorpcyjna (ASA)- metoda referencyjna, • Spektrofotometryczny pomiar kompleksów wapnia (najczęściej stosowane): • z CPC, • z Arsozano III • Uwaga: w metodach bezpośrednich interferencja jonów magnezu jest eliminowana przez dodanie do środowiska reakcji siarczanu 8- hydroksychinoliny • Elektrody jonoselektywne- oznaczanie wapnia zjonizowanego

15. Hipokalcemia • Przyczyny: • niedoczynność przytarczyc (↓ PTH)- zmniejszona mobilizacja wapnia z kości, • spadek biosyntezy 1,25(OH)2D3 w nerkach, • ↓ wchłaniania wapnia z przewodu pokarmowego, • hipoalbuminemia, • PNN, • niedobór Mg, • ostre krwawienia. Hiperfosfatemia sprzyjając odkładaniu się wapnia w kościach i tkankach miękkich oraz hamując biosyntezę witaminy 1,25(OH)2D3 w nerkach pogłębia istniejącą hipokalcemię.

16. Objawy: • zwiększona pobudliwość nerwowo- mięśniowa, objawiająca się napadami tężyczkowymi, • objaw Chvostka, • objaw Trousseau , • skurcz powiek, światłowstręt, podwójne widzenie, • napady astmy oskrzelowej, • bóle wieńcowe, bóle brzucha, • zaburzenia neurologiczne (pląsawica, parkinsonizm), • zaburzenia psychiczne (upośledzenie umysłowe, depresja), • zaburzenia troficzne (zaćma, zmiany skórne: sucha, skłonna do wyprysków i zakażeń skóra

17. Choroby z niedoborem wapnia: • pierwotna niedoczynność przytarczyc, • wtórna niedoczynność przytarczyc, • rzekoma niedoczynność przytarczyc, • brak witaminy D: krzywica, osteomalacja , • chroniczne zaburzenia funkcji nerek

18. Hiperkalcemia • Rozpoznanie: • dwukrotne stwierdzenie stężenia wapnia całkowitego > 2,62 mmol/l • jednorazowe uzyskanie stężenia wapnia całkowitego > 2,73 mmol/l

19. Przyczyny: • pierwotna nadczynność przytarczyc -35% (najczęściej gruczolak), • nowotwory złośliwe (z zajęciem układu kostnego)- 40% , • zatrucie wit. D, • wzrost stężenia białek osocza, • leki: estrogeny, progesteron, diuretyki, • spadek wydalania.

20. Objawy: • nadciśnienie tętnicze, • osłabienie, • neuropsychiatryczne (depresje, słaba koncentracja, ubytki pamięci), • żołądkowo- jelitowe (zaparcia, nudności, wymioty), • osteoporoza, patologiczne złamania kości, • nawrotowa kamica nerek, wapnica nerek, wielomocz, • złogi wapniowe w tkankach miękkich, zmiany przewodnictwa nerwowego i czynności CSN.

21. Wapń w moczu: • wzrost podaży Ca z dietą ma niewielki wpływ na nerkowe wydalanie wapnia, • wydalanie Ca z moczem zależne jest od: rasy, różnic geograficznych, zmian sezonowych, • prawidłowe wydalanie Ca z moczem nie wyklucz hiperkalciurii (np. gdy wydalanie jest znacznie większe od podaży) • wskazania: • wzrost/ spadek Ca całkowitego w surowicy, • prawidłowy poziom Ca w surowicy, ale: - bóle kostne, - objawy niewydolności nerek, - przewlekłe biegunki, - długotrwała terapia sterydami,

22. minimalne wydalanie 18.00- 6.00, maksymalne w południe, • brak zakwaszenia moczu -> alkalizacja na skutek wzrostu bakterii i wytrącania fosforanów wapnia, • dobowa zbiórka bez konserwantów: przed analizą dodać 10 ml HCl i ogrzać w celu rozpuszczenia szczawianu wapnia, • 2- godzinna zbiórka na czczo pomiędzy 8.00 a 10.00 przy podejrzeniu wzrostu mobilizacji wapnia z kośći.

23. Fosfor • występuje w przestrzeni: • - wewnątrzkomórkowej (1mmol/l), • - zewnątrzkomórkowej (osoczowy): • organiczny (2,8- 4,0mmol/l), • nieorganiczny- oznaczany (0,87- • - HPO4, H2PO4 (80%), • - związany z białkami (15%), • - związany z Ca lub Mg (5%). • w ciągu dnia stężenie maleje , wzrasta w ciągu nocy, dobowa zmienność sięga 1mg/dl, po posiłku stężenie fosforanów obniża się, • wewnątrzkomórkowo jest związany z lipidami, białkami tworząc fosfolipidy i fosfoproteiny. 1,45mmol/l):

24. Wartość referencyjne: • dorośli: 0,81-1,45 mmol/l, • u niemowląt poziom fosforu ok. 50% wyższy

25. Rola fosforu w organizmie: • przewodzenie bodźców nerwowych, • składnik błon komórkowych, tkanek miękkich (nerki, serce, mózg, mięśnie), • stanowi składnik budulcowy kwasów nukleinowych i nukleotydów, • nośnik wysokoenergetycznych wiązań (ATP) • utrzymanie prawidłowej struktury kości i zębów, • regulacja pracy serca i funkcjonowania nerek, • utrzymywanie prawidłowego pH, • umożliwia wchłanianie glukozy, • łagodzi bóle i zapalenia stawów.

26. Hipofosfatemia • Występuje podczas zwiększonego wydalania fosforanu z moczem, w pierwotnej i wtórnej nadczynności przytarczyc, oraz kwasicy ketonowej. • Objawy niedoboru: • nadpobudliwość, • nadwrażliwość, • dezorientacja, ataki padaczki, śpiączka, • anemia • rozluźnienie, bolesność mięśni, • krzywica, osteomalacja (chroniczny niedobór).

27. Przyczyny: • zaburzenia genetyczne, • ciąża (u niektórych ciężarnych), • niedożywienie, wymioty, biegunki, • zażywanie związków wiążących fosfor w przewodzie pokarmowym np. wodorotlenku glinu, wodorowęglanów, • niedobór witaminy D lub/i oporność na witaminę D (osteomalacja, krzywica), • choroba cewek nerkowych (np. zespół Falconiego), • nadczynność przytarczyc, tarczycy (wzrost utraty fosforu), • hipokaliemia, hipomagnezemia, hiperkalcemia, • zaburzenia RKZ np. zasadowica oddechowa, metaboliczna, kwasica ketonów, • cukrzyca, ostry atak dny, • zatrucie salicylanami.

28. Hiperfosfatemia Podwyższone stężenie fosforanów we krwi występuje w niewydolności nerek (konsekwencja obniżonej filtracji w nerkach) i niedoczynności przytarczyc. Jest też uwalniany ze zniszczonych tkanek (głodzenie, kwasica cukrzycowa, zmiany nowotworowe w kościach). • Przyczyny: • u dzieci (łagodny wzrost), • ciąża, laktacja, menopauza, • niedoczynność przytarczyc (zwiększona resorpcja fosforanów), • PNN, ONN, • choroby kości (złamania, nowotwory), • zatrucia witaminą D, • akromegalia, choroba Addisona, sarkoidoza, • białaczka szpikowa, • zwiększona podaż fosforanów, • liza komórek (np. białaczka, terapia cytotoksyczna), • spadek wydalania nerkowego,

29. Wydalanie z moczem: • oznaczanie fosforanów w surowicy nie jest wystarczające do oceny statusu fosforanów, • zależy od: • dziennej podaży, • metabolizmu kości, • GFR, • nerkowej reabsorpcji fosforanów, • wskazania: • - choroby kanalikowe połączone z utratą fosforanów,

30. Oznaczanie fosforu: • Pobranie materiału do oznaczania fosforanów: • osocze krwi pobranej na heparynę, • surowica (pod warunkiem szybkiego oddzielenia od krwinek -↑ stężenia fosforanów w czasie), • materiał bez śladu hemolizy, oddzielenie osocza od krwinek w ciągu 2h (w krwinkach jest wysokie stężenie fosforanów), • mocz (zaleca się konserwować tymolem). Przed oznaczeniem powinien zostać zakwaszony HCl w celu rozpuszczenia osadów mineralnych.

31. Wpływ czynników przedanalitycznych: • ↑ przy dłuższym przechowywaniu krwi, ↑ stężenia u niemowląt (ok. 50%), • wartości fałszywie podwyższone: hemoliza, • fałszywie zaniżone: fenotiazydy, cytryniany lub szczawiany stosowane jako antykoagulanty, • wartości niższe: po posiłku, w czasie menstruacji, po dożylnym podaniu glukozy/ fruktozy, • interferencje: bilirubina, lipemia • rytm dobowy (próbki ranne)

32. Metody oznaczania fosforu: 1. W metodach rutynowych oznaczania fosforanów wykorzystuje się najczęściej reakcję: fosforany + H2SO4 + molibdenian amonowy kwas fosforomolibdenowy ( kompleks Mo-PO4) • Metody bezpośrednie opierają się na pomiarze absorbancjifosfomolibdenianu: • przy lambda= 340nm (najczęściej stosowana) • lub pomiarze bichromatycznym przy lambda= 340 i 380nm b) W metodach pośrednich (redukcyjnych) fosfomolibdenian jest redukowany do błękitu molibdenowego: kompleks Mo- PO4 + odczynnikredukujący barwny kompleks Poszczególne metody różnią się zastosowanym odczynnikiem redukującym np.: hydrochinon, ANS (1-amino- 2-naftol-4-sulfonian), SnCl2 , SnCl2 + siarczan hydrazyny, NH4FeSO4

33. 2. Metoda enzymatyczna: PNP HPO42- + inozyna hipoksantyna + rybozo-1-fosforan XOD Hipoksantyna + 2H2O + 2O2 kwas moczowy + 2H2O2 POD H2O2 + substrat chromogenny purpurowy kompleks PNP- fosforylaza nukleotydów purynowych XOD- oksydaza ksantynowa POD- peroksydaza Intensywność zabarwienia powstałego kompleksu jest proporcjonalna do stężenia fosforu.

34. Magnez • w organizmie znajduje się 20- 30g magnezu z czego połowa znajduje się w kościach i podlega ciągłej wymianie z magnezem zjonizowanym, który występuje w płynach ustrojowych, • 50% znajduje się w kościach, reszta w tkankach miękkich, w mięśniach, 1% w przestrzeni zewnątrzkomórkowej, • brak objawów i prawidłowe stężenie magnezu w osoczu i krwinkach czerwonych nie wyklucza niedoboru w organizmie • układ nerwowy (nadpobudliwość nerwowo- mięśniowa), sercowo- naczyniowy i kostno- stawowy są szczególnie wrażliwe na niedobór magnezu, • w osoczu występuje w trzech frakcjach: • -zjonizowany (60%), • - składnik kompleksów z cytrynianami, fosforanami, szczawianami (7%), • - związany z białkami, głównie albuminami (33%).

35. Wartości referencyjne: • 0,66 - 1,07 mmol/l, • stężenie w erytrocytach jest trzykrotnie wyższe niż w surowicy, • magnez zjonizowany- 0,45 - 0,6 mmol/l

36. Rola magnezu w organizmie: • główny kation płynu wewnątrzkomórkowego, • rozkurcz mięśni (rytm serca, pobudliwość nerwowo- mięśniowa- antagonista Ca2+) • stabilizuje płytek krwi i fibrynogenu (procesy krzepnięcia), • aktywuje enzymy glikolityczne, • ułatwia magazynowanie i przenoszenie energii (ATP), • udział w syntezie kwasów nukleinowych, • udział w metabolizmie kwasów tłuszczowych i białek,

37. gospodarka lipidowa (↓ stężenia Mg prowadzi do ↑ VDL, LDL i ↓ HDL), • ułatwia wchłanianie witaminy B6 (zwiększa syntezę GABA), • dystrybucja potasu i wapnia (obniża stężenie K i podwyższa Na i Ca we wnętrzu komórek), • reguluje ciśnienie krwi (↓ stężenia Mg prowadzi do ↑ wrażliwości naczyń na działanie noradrenaliny), • kofaktorATP-azy Na/K, • wpływa na częstość pobudzeń w węźle zatokowym serca, powstawanie pobudzeń dodatkowych, próg wystąpienia migotania komór,

38. Jony Mg wiązane są przez kwasy nukleinowe, ATP, fosfolipidy. Od ilości tych substancji zależy zawartość jonów magnezu w komórkach. Stężenie magnezu w tkankach jest od 3 do 100 razy wyższe niż w osoczu. Poziom albumin wpływa na stężenie magnezu w osoczu. Bogate w magnez są: kakao, orzechy, soja, kasze, nasiona roślin strączkowych, pieczywo pełnoziarniste

39. Hipomagnezemia Skutkuje wtórną niedoczynnością przytarczyc, prowadzi do hipokalcemii- gruczoły przytarczyczne tracą zdolność do wydzielania PTH. • Przyczyny obniżenia poziomu magnezu: • stres, • nadużywanie alkoholu, • nadmierna podaż glukozy i tłuszczów, • mocna kawa, herbata, • intensywny wysiłek fizyczny, • środki odchudzające, • biegunki, wymioty, • zmniejszona podaż magnezu (głodzenie, niewłaściwe żywienie pozajelitowe), • utrata z przewodu pokarmowego (biegunki, przetoki, zespół złego wchłaniania), • endokrynopatie (pierwotny aldosteronizm, niedoczynność przytarczyc, nadczynność tarczycy).

40. Objawy niedoboru: • wzmożone napięcie mięśniowe, drżenia, skurcze mięśni, drgawki, męczliwość • zaburzenia rytmu serca, • wymioty, • zmiany psychiczne (drażliwość, stany lękowe, omamy, zaburzenia snu), • zaburzenia koncentracji (trudności z zapamiętywaniem, niedobory dopaminy), • nadpobudliwość, • mrowienie rąk i nóg, • łamliwość paznokci, wypadanie włosów, • wzrost ciśnienia krwi, niedokrwienia serca • wzrost krzepliwości krwi, cholesterolemia , miażdżyca, zawały serca/ mózgu

41. Hipermagnezemia Przyczyny: - nadmierna podaż (doustna, doodbytnicza, parenteralna), - upośledzone wydalanie magnezu przez nerki (ONN, PNN), - endokrynopatie (niedoczynność tarczycy lub kory nadnerczy, choroba Addisona), - odwodnienie, - podaż litu.

42. Oznaczanie magnezu • Pobranie materiału do badań: • krew pełna lub osocze krwi pobrane na heparynę, • surowica (warunkiem szybkie oddzielenie od krwinek- ↑ stężenia magnezu w czasie), • materiał bez śladu hemolizy, • mocz zakwaszony stężonym HCl do pH= 1. • magnez całkowity oznacza się coraz rzadziej (suplementacja), • magnez zjonizowany jest oznaczany w : • - surowicy, osoczu, krwi pełnej • (elektrody jonoselektywne)

43. Wpływ czynników przed analitycznych: a) wartości fałszywie dodatnie: hemoliza (erytrocyty zawierają 3x więcej magnezu niż osocze), bilirubina, lipemia b) wartości fałszywie ujemne: cytryniany, szczawiany, EDTA stosowane jako antykoagulant (chelatowanie jonów magnezu).

44. Metody oznaczania magnezu: Atomowa spektometria absorpcyjna (ASA)- metoda referencyjna. Spektrometryczny pomiar kompleksów magnezu (najczęściej stosowane): - z błękitem ksylidylowym, - z kalmagitem, - z błękitem metylotymolowym, - arsenazolem, - chlorofosfonazo III. 3. Pomiar fluorescencji kompleksów: - Mg-calceina, - Mg-o,o’-dihydroksyazobenzen.

45. 4. Metoda enzymatyczna: a) kinaza glicerolowa glicerol+Mg- ATP glicero- 3- fosforan + ATP oksydaza fosforanu glicerolu glicero- 3- fosforan fosforandihydroksyacetonu + H2O2 peroksydaza 2 H2O2 + kofaktor barwny produkt b) dehydrogenaza izocytrynianowa + Mg izocytrynian potasu + NADP 2- szczawioglutaran + NADPH + CO2 5. Elektrody jonoselektywne- oznaczanie magnezu zjonizowanego.

46. Regulacja stężenia wapnia i fosforu we krwi W skład układu regulującego gospodarkę fosforanowo- wapniową wchodzą: nerki, kości, jelito cienkie oraz substancje: parathormon (PTH), kalcytonina i witamina D3, działające na wspomniane narządy. Regulacja metabolizmu wapnia i fosforanów w organizmie człowieka

47. PTH • działa bezpośrednia na układ kostny i nerki a pośrednio na wchłanianie jelitowe, • jego synteza w komórkach przytarczyc jest pobudzana przez niskie stężenie wapnia zjonizowanego na zasadzie sprzężenia zwrotnego ujemnego, • w nerkach zwiększa wchłanianie zwrotne Ca i Mg a obniża fosforanów i wodorowęglanów (spadek wodorowęglanów powoduje zakwaszenie krwi i spadek wiązania wapnia z albuminami), • pobudza syntezę witaminy 1,25(OH)2D3, a tym samym wchłanianie wapnia w jelitach.

48. Witamina D3 • wchłaniana z przewodu pokarmowego lub wytwarzana w skórze pod wpływem promieniowania UV z prowitaminy, • jej aktywna postać (kalcytriol) powstaje w nerkach, w wyniku spadku stężenia fosforanów (PTH),

49. Kalcytonina • produkowana przez komórki C tarczycy, w wyniku zwiększonej ilości wapnia zjonizowanego w surowicy lub spadku fosforanów, • zmniejsza stężenie wapnia i fosforanów w osoczu (↑ ich wydalania i odkładania w kościach), • pośrednio pobudza wytwarzanie kalcytriolu (wzrost stężenia fosforanów). Estrogeny • działają podobnie do kalcytoniny powodując obniżenie uwalniania wapni z kości (menopauza-> osteoporoza)

50. Dziękuję 