1 / 51

Prof. Dr. Hasan ÖZKAN Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

Kronik Hepatit B Tedavisinde Nihai Hedef ?. Prof. Dr. Hasan ÖZKAN Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı. Tedavi hedefleri. Tedaviyi kesmek için kabul edilen tedavi sonlan ı m noktalar ı ?. Histolojide Düzelme. Anti-HBe+. Negatif HBeAg. Anti-HBs+. Negatif

brina
Download Presentation

Prof. Dr. Hasan ÖZKAN Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Kronik Hepatit B Tedavisinde Nihai Hedef ? Prof. Dr. Hasan ÖZKAN Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

  2. Tedavi hedefleri Tedaviyi kesmek için kabul edilen tedavi sonlanım noktaları? Histolojide Düzelme Anti-HBe+ Negatif HBeAg Anti-HBs+ Negatif HBV DNA Negatif HBsAg Sağkalımda Düzelme ZAMAN

  3. Kronik Hepatit B İnfeksiyonunun Evreleri Doğal Seyri İmmun Toleran Replikatif Faz 1.İnaktif Faz İmmun Kliren İmmun Reaktif Faz 1.Aktif İmmun Kontrol Düşük replikatif Faz 2.İnaktif İmmun Escape Reaktivasyon Fazı 2.Aktif HBsAg Klirensi HBsAg negatif faz HBeAg -/ anti-HBe + HBeAg + > < > < >105kp/mL <300kp/mL HBV-DNA <105kp/mL 109–1010kp/mL 107–108kp/mL ALT Siroz, HCC Riski en alt Seviyede Orta/ciddiKH Normal/hafifKH Orta/ciddiKH Normal/ hafifKH Siroz İnaktif siroz Siroz HBsAg – HBeAg - HBeAg + KHB Inaktif HBsAg taşıyıcı HBsAg<1000 IU/ml HBeAg -KHB HBsAg>1000 IU/ml Özkan H: 9.Hepato-Gastroenteroloji Kongresi, 2012, Kıbrıs

  4. HBV Tedavisinin Gelişimi LVD ETV ADV TDF 2007 1992 2002 2003 1999 2006 2008 IFN PegIFN LdT

  5. HBsAg Kaybı Geçmişten Bügüne • Kronik Hepatit B için şu ana kadar mevcut olan tedavilerin hiçbiri, tedavi edilen hastaların çoğunda HBsAg kaybına veya serokonversiyonuna sebep olmamaktadır. Wong DK, et al. Ann Intern Med 1993; 119:312-323

  6. Tedavi ile serokonversiyon • Genel olarak nükleozid analogları HBsAg klirensini etkilemediği kabul edilir. • Bununla birlikte teorik olarak, HBV DNA’nın nükleozid analogları ile replikasyonunun baskılanması HBsAg serum düzeyini, intrahepatik cccDNA ve intraselüler HBV DNA’yı önemli ölçüde azalttığını göstermektedir. Werle-Lapostolle B, et al.Gastroenterology 2004; 126: 1750-1758.

  7. Mevcut tedavi stratejileri HBsAg kaybı sağlamada ne kadar etkili? NA tedavisini takiben HBsAg kaybı oranlarıspontan kayıp oranlarına benzerlik gösterir Bugüne kadar uzun süreli NAtedavisinin HBsAg kaybı oranlarını arttırdığına dair çok az kanıt vardır Hoofnagle et al. Hepatology 2007

  8. NUC alan KHB hastalarının çoğunluğunda HBsAg kaybı insidansı düşüktür • Uzun dönemde gerçek yaşam gruplarında, ETV alan 12 hastada (21%*) 48 ay takipten4 sonra ve TDF alan 8 hastada** 30 ay takipten5 sonra HBsAg kaybı görülmüştür Sunulan veriler farklı çalışmalardan alınmıştır ve dolayısıyla çapraz karşılaştırma yapılamaz. *Kaplan-Meier tahmini; **Kaplan-Meier tahmini yoktur. 1. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442–55; 2. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576–882; 3. Chang TT, et al. N Engl J Med 2006;354:1001–10; 4. Lampertico P, et al. EASL 2012. Poster 522. Available at: http://www.natap.org/2012/EASL/EASL_86.htm. Accessed May 2012; 5. Lampertico P, et al. EASL 2012. Poster 525. Available at: http://www.natap.org/2012/EASL/EASL_87.htm. Accessed May 2012.

  9. İspanyol Kohortu • Naiv, kompanze kronik kc hastalığı olanlarda ETV etkililiği • 25 merkez • Virolojik yanıt; HBV DNA düzeyinin <50 IU/mL olması

  10. İspanyol Kohortu: Başlangıç özellikleri

  11. İspanyol Kohortu: ETV alan HBeAg+ hastalarda 48. haftada elde edilen serolojik yanıtlar Buti M, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2012

  12. İtalyan Kohortu Kronik hepatit B ile enfekte 418 naiv hastada ETV monoterapi : 4 yıl süreli, çok merkezli çalışma Lampertico P, et al. EASL 2012. Poster 522. Available at: http://www.natap.org/2012/EASL/EASL_86.htm [

  13. Çalışma: Retrospektif/prospektif kohort, çok merkezli (19 merkez) Hastalar:KHB infeksiyonu olan NUC-naif 418 hasta Takip: 48 ay (2–62) İncelemeler: HBV DNA (PCR-temelli tayin testleri) ETV direnci (INNO-LiPA HBV DR V2-3) İzlem:Her 3-6 ayda bir İtalyan Kohortu Lampertico P, et al. EASL 2012. Poster 522. Available at: http://www.natap.org/2012/EASL/EASL_86.htm [

  14. İtalyan kohortu: Başlangıç özellikleri *Medyan (aralığı) Lampertico P, et al. EASL 2012. Poster 522. Available at: http://www.natap.org/2012/EASL/EASL_86.htm [

  15. İtalyan Kohortu: ETV tedavisiyle 48. aya kadar kümülatif HBeAg serokonversiyonu ve HBsAgkaybı HBeAg serokonversiyon oranları * HBeAg-pozitif hastalarda HBsAg kaybı* HBeAg serokonversiyonu: 27 hasta HBsAg kaybı: 12 hasta %56 Hasta sayısı (%) % 21 Aylar Hastalar: – risk altındakiler 71 67 54 45 38 17 27 4 9 48 25 71 70 65 54 38 6 13 47 35 71 67 64 55 43 10 20 47 35 71 67 64 55 43 10 20 – takiptekiler *Kaplan-Meier tahminleri Lampertico P, et al. EASL 2012. Poster 522. Available at: http://www.natap.org/2012/EASL/EASL_86.htm [ (gerçek değer: %2,87)

  16. Enfekte hepatosit sayısının göstergesi olarak serum HBsAg • Serum HBsAg seviyeleri intrahepatik cccDNA seviyeleri ile koreledir. Yani kantitasyon infekte hücreleri yansıtır. Volz et al. Gastroenterology 2007 Verle-Lapostelle et al Gastroenterology 2004 Chan et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007

  17. Serum HBsAg seviyeleri intrahepatik ccc-DNA seviyelerini yansıtır. • KHB tedavisinde HBV DNA’ya değerli ilave bilgiler verebilir. • HBsAg kuantifikasyonu düşük HBV DNA’lı HBeAg negatif hastalar ile inaktif taşıyıcıları ayırmada yardımcı olur.

  18. Sonneveld MJ et al. Journal of Viral Hepatitis, 2011, 18, 449–457

  19. HBsAg klirensinin Önemi Kılavuzlar • HBsAg temizlemesi ulaşılabilecek “en ideal sonlanım noktası”dır. • AASLD, EASL ve APASL Kılavuzları’nın hepsi HBsAg temizlemesinin önemini kabul etmektedir. • ‘’Kronik HBV enfeksiyonunun doğal seyrinde anahtar rol oynar’’ demektedirler. • EASL Kılavuzu (J Hepatol 2009) • “HBsAg klirensi; KHB aktivitesinin tam ve kesin remisyonuna ve nihai hedef olan şifaya en yakın duruma işaret eder.”

  20. Tedavi Edilmemiş İnaktif KHB’de Spontan HBsAg Klirensi: %1,5/yıl30 yıllık Takip Bu süre içinde K.C korumak çok önem arzeder

  21. HBeAg (+) KHB’li hastalarda OAV tedavisi ile HBsAg kaybı %15 %10,8 %9,8 %6 Tedavi süresi 4 yıl Tedavi süresi 2 yıl, tedavisiz izlem 6 ay Gish et al. AASLD 2009; Gane et al. AASLD 2010

  22. 12.Hafta ↓ HBsAg ≥ 0.5 Log IU/mL 12.Hafta ↓ HBsAg < 0.5 Log IU/mL 24.Hafta ↓ HBsAg ≥ 1 Log IU/mL 24.Hafta ↓ HBsAg < 1 Log IU/mL HBeAg Negatif KHB de KVY ‘a Ulaşmak için Tedavi Sırasındaki Serum HBsAg Düzeylerinin Kinetiği KVYPPV 9 hasta8 89% 12 hasta11 92% KVY Yok NPV 39 hasta35 90% 36 hasta35 97% 1. Moucari R, Mackiewicz V, Marcellin P. Early Serum HBsAg Drop: A Strong Predictor ofSustained Virological Response to Pegylated InterferonAlfa-2a in HBeAg-Negative PatientsHepatology. 2009 Apr;49(4):1151-7.

  23. 1LTE-TDF (modified ITT) analysis; 2On-treatment (observed data; M=E); 3na = not applicable; 4KM% Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Oral #238.

  24. Rates of HBsAg Loss With Longer Duration of Tenofovir, e+ patients • 192-wk results of Study 103: randomized, double-blind phase III trial TDF-TDF 0.12 ADV-TDF 10.8% 0.10 8.5% 0.08 Switch to open-label TDF Cumulative Probability of HBsAg Loss 0.06 0.04 0.02 0 0 12 24 36 48 64 80 92 108 120 132 144 156 168 180 192 Wks on Study Heathcote EJ, et al. AASLD 2010. Abstract 477. Graphic used with permission.

  25. HBsAg Kaybı ve Uzun Yaşam Kompanze sirozlu hastalarda HBsAg serokonversiyonu olan ve olmayan hastalarda tahmini yaşam 309 hastanının retrospektif olarak 5.7 yıllık izlemleri 100 HBsAgkaybı olan 80 P<0.001 60 Yaşam % HBsAgdevam 40 20 0 24 48 72 96 120 144 168 Aylar Fattovich et al. Am J Gastroenterol 1998

  26. Tedavi Rehberleri: Tedavinin son noktası olarak HBeAg serokonversiyonu • EASL 2012 rehberi1 • HBeAg(+) hastalardakalıcı HBeAg serokonversiyonu tatmin edici bir son noktadır, çünkü prognozdaki iyileşme ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. • Çalışmalar nükleoz(t)id analoğu tedavisinin anti-HBe serokonversiyonundan 12 ay sonra durdurulabileceğini göstermiştir • AASLD 2009 rehberi2 • HBeAg serokonversiyonu* konfirme olup anti-HBe ortaya çıktıktan sonra en az 6 ay konsolidasyon tedavisi alanHBeAg(+) hastaların tedavileri kesilebilir *1-3 ay ara ile 2 ölçümde HBeAg kaybı ve anti-HBe görülmesi 1. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012;57:167–85; 2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2009;50:661–62.

  27. ORIENTE: Virolojik yanıt ve ETV ile HBeAg serokonversiyonu arasındaki anlamlı korelasyon ETV ile tedavi edilen HBeAg(+) hastalar (0.5 mg/gün) n=57 • 12. haftadaki virolojik yanıt ile 48. haftadaki anti-HBe serokonversiyon oranı arasında anlamlı bir korelasyon olduğu gözlenmiştir (p=0.039) 12. hafta HBV DNA <50 IU/mL HAYIR n=32*/38 (84%) EVET n=6/38 (16%) 48. Hafta Anti-HBeserokonversiyonu n=6/30 (20%) 48. Hafta Anti-HBeserokonversiyonu n=4/6 (67%) *32 hastanın ikisi ile takipte iletişim kopmuştur. Adapted from Buti M, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2012;24:535–42.

  28. Tedavi rehberleri: Tedavide son nokta olarak HBsAg kaybı • EASL 2012 rehberi1 • HBeAg-pozitifve HBeAg-negatifhastalarda ideal son nokta tedaviden sonra sürdürülenHBsAgkaybıdır; anti-HBs serokonversiyonu buna eşlik edebilir, ama şart değildir. Bu durum KHB aktivitesinin komple ve kesin remisyonu ve uzun dönemde iyileşme ile ilişkilendirilir. • AASLD 2009 rehberi2 • Hastada HBsAgklirensi görülene kadar tedaviye devam edilmelidir(HBeAg-negatif hastalar) KHB=kronik hepatit B 1. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012;57:167–85; 2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2009;50:661–2.

  29. ETV tedavisi alan, farklı genotipleri olan HBeAg(+) hastalarda değişken oranlarda HBsAg kayıpları* ETV-022 Çalışması: Genotipe göre 0.5 mg ETV alan HBeAg(+) hastalarda HBsAg kaybı Hastaların yüzdesi Toplam Diğer No. of patients 18/354 8/94 2/68 1/111 5/37 2/20 0/24 * 120. haftaya kadar 34 Adapted from Gish R, et al. AASLD 2009. Poster 388. Available at http://www.natap.org/2009/AASLD/AASLD_48.htm Accessed May 2012.

  30. Düşük serum HBsAg düzeyleri HBsAg düşüşünü hızlandırabilir • 403 Japon KHB vakasında yapılan retrospektif bir çalışmada (ortalama takip süresi 15 yıl), HBsAg seroklirensi konfirme edilen 47 hastada HBsAg seroklirensinin kinetiği incelenmiştir • HBsAg klirensinin ortalama yıllık oranı %0.78 olmuştur • Medyan HBsAg titreleri, HBsAg seroklirensten önce 11.27 yılda 1000 IU/ml, 5.03 yılda 100 IU/ml ve seroklirensten önce 1.23 yılda 1.0 IU/ml olmuştur Başlangıç karakteristikleri (HBsAg seroklirens görülen hastalar): Erkek hastalar: 78% (n=37) Medyan yaş (aralık): 56 (35-68) Genotip C: 98% (n=46) Nagaoka S, et al. EASL 2012. Poster 478. Available at: http://mobile.ilcapp.eu/EASL_161/poster_23653/program.aspx. Accessed May 2012

  31. e+ Lower HBsAg levels at week 12 and 24 are associated with higher rates of sustained immune control (e seroconvers) HBeAg-positive patients treated with PEGASYS ± lamivudine for 48 weeks Week 12 Week 24 57% 60 60 54% 51/90 74/136 50 50 40 40 32% HBeAg seroconversion6 months post-treatment (%) HBeAg seroconversion6 months post-treatment (%) 26% 72/223 30 30 55/211 16% 15% 20 20 14/86 8/52 10 10 0 0 Low(<1500) Medium(1500–20,000) High(>20,000) Low(<1500) Medium(1500–20,000) High(>20,000) HBsAg at Week 12 (IU/mL) HBsAg at Week 24 (IU/mL) P<0.0001 for <1500 IU/mL vs higher levels P<0.0001 for <1500 IU/mL vs higher levels Piratvisuth et al. Hepatol Int 2011

  32. e+ NEPTUNE: Confirms association of low HBsAg level with response to PEGASYS HBeAg-positive patients treated with PEGASYS for 48 weeks Week 12 Week 24 58% 57% 60 60 18/31 26/46 50 50 42% 40 35% 40 26/62 HBeAg seroconversion6 months post-treatment (%) HBeAg seroconversion6 months post-treatment (%) 18/52 30 30 20 20 0% 0% 10 10 0/16 0/21 0 0 Low(<1500) Medium(1500–20,000) High(>20,000) Low(<1500) Medium(1500–20,000) High(>20,000) HBsAg at Week 12 (IU/mL) HBsAg at Week 24 (IU/mL) HBsAg measured using Elecsys HBsAg II quant assay Liaw et al. Hepatology 2011

  33. 24. haftada HBsAg titresinde azalma HBsAg klirensinin habercisidir 20% HBeAg (+) pozitif KBH Kalıcı immun kontrollü hastalar arasından ilaçsız 6. ayda HBsAg klirensi sağlananlar (N=15/74) 54% Tedavi sonrası 6. ayda HBeAg serokonversiyonu(N=74/136) Tedavinin 24. haftasında HBsAg <1500 IU/mL olan hastalar arasında* KALICI IMMUN KONTROL 24. haftada hastaların (136/399) *34% ünde HBsAg <1500 IU/mL Piratvisuth et al. APASL 2010

  34. 24. haftada HBsAg titresinde azalma HBsAg klirensinin habercisidir HBeAg-negatif KBH Kalıcı immun kontrollü hastalar arasından ilaçsız 5. yılda HBsAg klirensi sağlananlar (N=13/29) 45% Tedavi sonrası 1. yılda HBV DNA <10.000 k/mL olanlar(N=29/67) 43% Tedavinin 24. haftasında HBsAg titresinde bazale göre ≥10% azalma olan hastalar arasında* KALICI IMMUN KONTROL 24. haftada hastaların *56% ında HBsAg titresinde ≥10% azalma Marcellin et al. APASL 2010

  35. 40 Kalıcı İmmun Kontrol; Tedavi hedefinde Kritik Basamaktır HBsAG clearence is our ultimate goal – the closest to cure Reduces HCC & cirrhois Improvessurvival LowcccDNA TEDAVİ SONU CEVAP HBeAg-positive: HBeAg seraconvention HBeAg-negative:HBV DNA supression <10,000 copies/mL HBsAg decline HBV DNA supression APASL 2012 Taiwan

  36. HBsAg (+) 1087 VAKA(1998-2012) Tek Merkez Dinamik SüreçOrt yaş:42,35 yıl E: 730 K:357En uzun takip: 15,04 yıl, Ortalama 7,35 yıl %100 %82,80 %17,20 %5,97

  37. HBsAg (+) 1087 VAKA (2012)Serokonversiyon oranlarıHBeAg +: %17,20 &HBeAg -: %82,80, Anti Delta+: %5,97 (65 vaka)Tek Merkez Dinamik Süreç • 72 vakada (HBeAg +:%8,3 HBeAg -:%91,7) HBsAg kaybı ve antiHBs gelişimi yada HBsAg kaybı. %6,62 Bu 72 vakanın 3’ünde başlangıçta anti Delta ve HDV RNA + ve HBsAg kaybı. (%4,16) • 750 vaka (%68,53) ilaç almamış (inaktif HBV infeksiyonu). 39’sında değişim bulundu. %5,2 • 337 vaka KHB (%31,46) ilaç almış. 33’sinde değişim tespit edildi. %9,79 • 224 vaka KHB (%21,58) antiviral ilaç almış. 17’sında değişim mevcut. %7,58 • 102’si (%31,8) (Bunların%78,7 HBeAg -) interferon almış. 16’sında değişim bulundu. %15,68

  38. qHBsAg <100 IU/ml • N:73 hasta • 32 K, 41 E • Yaş Ortalaması: 43,8 • Ortalama 6,24 yıl içinde Serokonversiyon yada Lost • qHBsAg: 9,78 IU/ml

  39. HBsAg (+) 1087 VAKA (2012)Serokonversiyon oranları HBeAg +: %17,2 &HBeAg -: %82,8, Tek Merkez Dinamik Süreç %15,68 %9,79 %7,58 %5,2 Ortalama 7,35 yıl

  40. HBeAg-negatif Taşıyıcılarda Potansiyel Tedavi Stratejisi APASL 2012 Taiwan

  41. Tespitlerimiz • Serum HBsAg Kaybı: • Klinik şifaya en yakın durumdur • Gelecekteki çalışmalarda primer sonlanım noktası olacaktır • HBsAg kaybı öngörüsünde kantitatif HBsAg ; HBV DNA’dan daha değerlidir • PEG IFN ve NUC HBsAg azalmasını artırırlar • Kantitatif serum HBsAg • Tedavilere cevabı öngörebilir • Tedavi süresinin belirlenmesine yardımcı olabilir • HBsAg seviyesi <10 IU/mL olması, <100 IU/mL olması HBsAg kaybı için en güçlü prediktördür

  42. Özet • Bugün için HBsAg kantitasyonu KHB prognuzunun öngörüsünde en önemli tanı aracı gibi görülmektedir. • KHB’nin tedavisine başlandıktan sonraki 6 ayda HBsAg değerlerindeki herhangi bir düşme prognoz hakkında öngörü yapmamızı sağlar. • Tedavi ile elde edilen HBsAg kaybı yada serokonversiyonu spontan HBsAg temizlenme oranlarına göre belirgin yüksek bulunmuştur. • PEG interferon ve antiviral alan vakalarda bu oranlar sadece antiviral alanlara göre daha yüksek olmaktadır. • Serokonversiyonda hastada hekimde sonuç için sabırlı olmalı.

More Related