PARATHORMON (PTH)

1. PARATHORMON (PTH) Dr. Burak ÇİMEN

2. AMAÇ: • Ekstrasellüler sıvı Ca konsantrasyonunu düzenleyen hormonlar hakkında bilgi sahibi olunması. • ÖĞRENİM HEDEFLERİ: • Ca iyonunun genel özellikleri bilinmeli • PTH, PTHRP, ve Kalsitonin hormonlarının yapıları ve etkileri hakkında bilgi sahibi olunmalı • Hiper/Hipokalsemi ve Hiper/Hipoparatiroidi kavramları bilinmelidir.

3. Kalsiyum İyonu • Nöromuskuler eksitabilite • Koagülasyon • Sekretuvar olaylar • Plazma membran transportu • Fosfolipidlere bağlanıp membran stabilizasyonu • Enzim reaksiyonları • Hormonlar ve nörotransmitterlerin salınımı • Bazı hormonlar için intrasellüler etkinin ortaya çıkısından sorumludur.

4. Kalsiyum • Erişkin bir insan vücudunda yaklaşık 1-2 kg kalsiyum bulunur. Bunun %98’ini kemikte fosfatla birlikte hidroksiapatit kristalleri oluşturmuştur ve kemikte sürekli bir yapım ve yıkım olayı denge halinde devam eder. • Ancak kemikteki kalsiyumun tamamı ECF kalsiyumu ile serbest değişime girmez. Kemik kalsiyumunun sadece %1’lik kısmı serbest değişime uğrayabilir. • Normal erişkinde ekstrasellüler Ca konsantrasyonu 8,8-10,4 mg/dl arasındadır. • Plazma İyonize Ca konsantrasyonu 4,4–5,3 mg/dl arasında değişir ve biyolojik olarak aktif fraksiyonu oluşturur.

5. Ekstrasellüler sıvı kalsiyum konsantrasyonu; Paratiroid hormon Kalsitonin 1, 25(OH)2VitD3 tarafından belirli sınırlar içinde tutulur. Plazma Kalsiyumu 3 şekilde bulunur. İyonize kalsiyum (%50) Fizyolojik olarak aktif form Hücresel etki PTH kontrolü Bağlı kalsiyum (%45) Fizyolojik olarak inaktifdir Albumin esas bağlayıcı proteindir Kompleks kalsiyum (%5) Organik asitlerle kompleks halinde (Sitrat ve fosfat iyonları şeklinde) Total Kalsiyum = İyonize + Bağlı + Kompleks

6. İyonize kalsiyum düzeyindeki değişikliklere karşı vücudun toleransı düşüktür. Düşük iyonize kalsiyum hipereksitabilite ve tetanik konvülsiyonlara neden olurken, yüksek iyonize kalsiyum kas paralizisi ve komaya neden olabilir. Serbest fraksiyon doğrudan ölçülebilir veya büyük kısmı albümine bağlı olan total kalsiyumdan hesaplanabilir. Plazma protein konsantrasyonundaki değişiklik plazma total kalsiyum konsantrasyon değişikliğine de neden olur. Özellikle albumin düzeyinde düşüklük, total kalsiyum düşüklüğüne, yükseklik ise total kalsiyum yüksekliğine neden olur. Ayrıca kalsiyum protein ilişkisi kan pH’sından etkilenir. Asidoz durumunda iyonize form artarken, alkoloz durumunda proteine bağlı fraksiyon artmaktadır.

7. pH Değişimlerinin Etkisi :Asidoz Total Kalsiyum ~2.0 mmol/L Total Kalsiyum ~2.00 mmol/L İyonize Kalsiyum ~1.0 mmol/L İyonize Kalsiyum ~1.40 mmol/L Bağlı Kalsiyum ~0.95 mmol/L Bağlı Kalsiyum ~0.55 mmol/L H+ Kompleks Kalsiyum ~0.05 mmol/L Kompleks Kalsiyum ~0.05 mmol/L

8. pH Değişimlerinin Etkisi :Alkaloz Total Kalsiyum ~2.0 mmol/L Total Kalsiyum ~2.00 mmol/L İyonize Kalsiyum ~1.0 mmol/L İyonize Kalsiyum ~0.60 mmol/L Bağlı Kalsiyum ~0.95 mmol/L Bağlı Kalsiyum ~1.35 mmol/L Kompleks Kalsiyum ~0.05 mmol/L Kompleks Kalsiyum ~0.05 mmol/L

9. Paratiroid Hormon (PTH) • Paratiroid bez hücrelerinin agranüler ER’larında yer alan poliribozomlarda, ilk olarak 115 amino asidlik prekürsör molekül olarak preproPTH sentezlenir. • Ribozomlarda 25 aa’lik lider dizinin uzaklaştırılmasından sonra 90 aa’lik proPTH oluşur. • ProPTH golgiye transfer edilir. Golgide 6 amino asidlik kısım bir endopeptidaz tarafından kesilerek uzaklaştırılır ve 84 aa’lik olgun PTH oluşur. • PTH sekretuvar granüllerde depolanarak plazma membranına taşınır. Hipokalsemik uyarı geldiği zaman ise ekzositoz ile hücreden salınır. • Golgiden sekretuar vesiküllerle salınan PTH; • Depo havuza transport edilir • Degredasyona uğrar • Hemen plazmaya sekrete edilir.

11. Paratiroid Hormon • PTH moleküler ağırlığı 9.5 kDa olan, 84 amino asidlik bir polipeptid hormondur. • PTH geni 11. kromozom kısa kolunda yer almaktadır. • Intraglandüler olarak az miktarda, daha fazlası periferde (KC, böbrek, kemik) metabolize olur ve fragmanlarına ayrılır. N-terminal (düşük yarı ömürlü), C-terminal (uzun ömürlü) ve orta bölge şeklinde fragmanlara ayrılır. • Biyolojik aktivitesi N-terminaldeki (1-34 aa) ilk 3 aa’e bağlıdır. • Total intact PTH=PTH 1-84 (siklaz aktive edici PTH peptidi) şeklindedir. Intact PTH = PTH(7-84) olarak bilinir. • 25-34. amino asidler ise reseptöre bağlanmada fonksiyon görür.

13. PTH sentezinin regülasyonu • PTH sekresyonunun en önemli düzenleyicisi iyonize kalsiyum düzeyidir. • Sekresyon gece yarısı en yüksek seviyede olmak üzere diurnal bir ritm göstermektedir. • İyonize kalsiyum konsantrasyonunda akut bir düşüş, PTH mRNA’sında belirgin artışa, dolayısıyla sentez hızında artmaya neden olur. Ancak sentezlenen proPTH’ların hepsi intakt olarak plazmaya geçmez. Çoğunluğu degredasyona uğrar. • Degredasyona uğrama miktarını da iyonize Ca belirler. Düşüklüğünde azalır, yüksekliğinde ise degredasyon artar.

14. 1,25(OH)2D3’ünPTH sekresyonunu düzenleyici etkisi önemlidir. D vitamin metabolitleri ile PTH arasında (-) feedback ilişkinin olduğu bilinmektedir. 1,25(OH)2D3-reseptör kompleksi PTH geninin promoter bölgesinde bir ya da daha fazla spesifik vitamin D yanıt elemanlarına (VDREs) bağlanarak, PTH transkripsiyonunu inhibe eder. Paratiroid hücrelerinde 1,25(OH)2D3-reseptörlerinin bulunmasının PTH salgılanmasında önemli olduğu görülmektedir. 1,25(OH)2D3 gen düzeyinde PTH sentezini bloke etmektedir. Özellikle böbrek yetmezliğine bağlı sekonder hiperparatiroidide PTH- 1,25(OH)2vitD3 aksı önem kazanmaktadır.

15. PTH salgılanmasında Mg++ da önemli etkileri vardır. Yüksek Mg konsantrasyonlarında salgılanma baskılanır. Ancak daha önemlisi ağır hipomagnezemi durumlarında da PTH sekresyonu azalır. Alüminyum yüksekliği de PTH sekresyonunu baskılar. Hipofosfatemi, PTH sekresyonunu artırır ve bu etki hipofosfateminin neden olduğu Ca düşüklüğüyle ilgilidir. Kortizol PTH sekresyonunu artırır. Ayrıca kortikosteroidler osteoblastların PTH’a duyarlılığını artırır. Lityum paratiroid hücrelerin ekstrasellüler Ca’a olan hassasiyetini artırır. Bu nedenle lityum tedavisinde PTH düzeyleri artar. Alkol ise PTH düzeylerini baskılar.

16. Yeni oluşmuş PTH ya hemen salınır ya da daha sonra salınmak üzere sekretuar veziküllerde yer alır. Sekretuar veziküller depolanacağı kompartmana girdiği andan itibaren katepsinler olarak adlandırılan proteolitik enzimler ile degredasyon gerçekleştirir. Paratiroid hücrelerinde birçok metabolik değişikliğin yanı sıra, PTH kana salındıktan sonra çeşitli metabolik değişikliklere uğrar. ProPTH sentezlendikten 20 dakika sonra PTH degredasyonu başlar. Yeni sentezlenen PTH ‘un çoğunluğu degrade edildiğinden, plazmaya salınan her mol intact PTH’a karşılık 2 mol karboksi terminal segment de plazmaya geçer. PTH’un karboksi terminal fragmanının belirlenmiş bir biyolojik aktivitesi bulunmamaktadır. Ancak dolaşımda bulunan intact PTH’un yarı ömrünü uzatabilir. İntakt PTH’ın plazma yarı ömrü 2-3 dakikadır. PTH 1-84, başlıca karaciğer kuppfer hücreleri ve böbrek tubulus hücrelerinde metabolize edilmektedir.

18. PTH/PTHrP Reseptörü ve Hücre İçi Sinyal Mekanizmaları PTH reseptörü hem PTH hem de PTHrP (PTH ile ilişkili protein) bağladığı için PTH/PTHrP reseptörü olarak adlandırılmaktadır. PTH/PTHrP reseptörü 3. kromozom kısa koluna lokalizedir ve G protein reseptör süper ailesindendir. PTH’un reseptöre bağlanması ile G proteini GDP yerine GTP bağlar. Sonra -alt ünitesi, γ-alt ünitelerinden ayrılarak, Gs stimüle olur veya Gi inhibisyonu gerçekleşir. Bundan sonra da Adenilat Siklaz veya Fosfolipaz C aktivasyonu başlar. Adenilat siklaz aktivasyonu İntrasellüler cAMP düzeyinde artış Spesifik intrasellüler proteinlerin kinazlarla fosforilasyonu Spesifik intrasellüler enzim ve genlerin aktivasyonu

19. İntrasellüler Ca+2 düzeyi ile cAMP arasında ters bir ilişki vardır. Hücre içi kalsiyum düzeyi arttığında fosfodiesterazı aktive ederek ya da adenilat siklazı inhibe ederek hücre içi cAMP düzeyinin düşmesine neden olmaktadır. cAMP PTH’un 1- Hidroksilaz üzerine olan etkilerine de aracılık etmektedir. Paratiroid glandlar ancak 1,5 saat yetecek depo granüllere sahiptirler. Bu nedenle sürekli sentez gerekmektedir. G protein aktivasyonu fosfolipaz C stimülasyonuna neden olur. Bu da inositoltrifosfat (IP3) oluşumunu sağlar. IP3 intrasellüler Ca+2 artışı ve PTH sekresyonu ile sonuçlanır.

20. PTH HEDEF DOKULARDA ETKİLERİ: KEMİK: Ekstrasellüler Ca düzeyini yükseltirken, kemik mineral ve matriks dokusunda yıkıma yol açar. İdrarda hidroksiprolin gibi kemik yıkımını gösteren parametrelerde artış gözlenir. PTH aracılığıyla osteoklast sayı ve fonksiyonlarında artış osteoklastlarda PTH reseptörü bulunmadığından indirekt yolla olmaktadır. Buna karşılık osteoblastlarda PTH reseptörü vardır. PTH düşük konsantrasyonlarda anabolik etki göstererek kemik yapımını artırabilir. Osteoblastların PTH tarafından uyarılmasıyla osteoklastların aktive olması ve rezorbsiyonun başlaması bu iki hücre arasında iyi bir iletişim olduğunu göstermektedir.

21. PTH uyarısıyla osteoklastların kıvrımlı yüzeyi artar ve bunu; • Lizozomal hidroksilazların ve kollejenazın açığa çıkması • Asit fosfataz, karbonik anhidraz ve H+-K+ ATPaz aktivasyonu • Sitrat ve Laktat birikimi • Hiyaluronat ve sülfatlı mukopolisakkaridlerin artmış sentezi eşlik eder. • Bunların hepsi kemik rezorbsiyonunun artmasına eşlik ederler. • Akut hipokalsemide PTH, ECF kalsiyum konsantrasyonunu normale getirir: • Kemik ve böbrekler üzerine direk etki • İntestinal mukoza üzerine indirek etki 1,25(OH)2vitD3 sentezini stimüle ederek

22. BÖBREK: Normalde fosfatın renal tübüllerde aktif absorbsiyonu sınırlıdır. Buna maksimal tübüler reabsorbsiyon (TmPO4) denilir. i.v uygulanan PTH’a verilen ilk cevap fosfatüridir. PTH arttıkça, TmPO4/GFR azalır. PTH bu etkisini Na/P kotransporter aktivitesini azaltarak gösterir. Dışarıdan PTH uygulamasına ilk cevap idrarda cAMP artışıdır. Bu PTH için böbreklerde en önemli habercinin cAMP olduğunu göstermektedir. PTH’un en önemli etkilerinden birisi proksimal tubuluslarda 1- Hidroksilaz aktivitesini artırarak 1,25 OH2 D3 sentezini artırmasıdır. Ayrıca idrarla bikarbonat atılımına neden olarak proksimal renal tübüler asidoza neden olur. Dolaylı olarak 1,25(OH)2vitD3 sentezini uyararak, barsaklardan kalsiyum absorbsiyonunu arttırır. En hızlı etki böbreklerde, en büyük etki kemiklerde gerçekleşir.

23. PTH İLE İLİŞKİLİ PROTEİN (PTHrP) Uzun zamandır malign hastalıklardaki hiperkalseminin primer hiperparatiroidiye benzer özellikler taşıdığı, yani tübüler P reabsorbsiyonunun azaldığı ve hipofosfatemi meydana geldiği bilinmektedir. Ayrıca bu klinik durumda nefrojenik cAMP artışı da anlaşıldıktan sonra PTH etkisini taklit eden bir maddenin varlığı kabul edilmiştir. Daha sonradan saflaştırılan bu madde PTHrP olarak adlandırılmıştır. PTHrP’nin amino ucu PTH’a benzer ve her iki peptidin 13 aminoasidinin 8 tanesi aynıdır. Bu bölge reseptöre bağlanma ve adenil siklaz aktivasyonu için oldukça önemlidir. Bu nedenle iki madde ortak biyolojik etkiler göstermektedir. PTH sadece paratiroid bezinden salgılandığı halde PTHrP, paratiroid bezler, fetal tiroid ve pankreas adacıklarından salınabilir. Ayrıca SSS hipokampus, serebral ve serebellar korteks bölgelerinde de bulunmaktadır.

24. PTHrP ETKİLERİ: Deri: Kıl follikül gelişiminde epitel-mezenşim etkileşimlerde rol alır. Kıkırdak: Kıkırdak mineralizasyonunu geciktirmektedir. Genel olarak olgunlaşmamış hücrelerin çoğalmasını sağlamakta ve farklılaşmanın son şeklini almasını yavaşlatmaktadır. Meme: Sütteki miktarı serum düzeyinin 10.000 katı kadardır. Laktasyonda memenin glandüler epitel hücreleri tarafından salınır ve salınım prolaktin tarafından kontrol edilir. Meme gelişiminde veya laktasyon kontrolünde rolü olabilir. PTHrP infüzyonu ile süte geçen Ca miktarı artmaktadır. Düz Kas: Mesane, mide, duedonum ve uterus düz kaslarında gevşetici etkisi vardır. Uterus ve Plasenta: Korion, plasenta ve desiduada PTHrP yüksek düzeylere ulaşarak amnion mayiine salınmaktadır. PTHrP, sıçan miyometriumunda gerilime bir cevap olarak sekrete edilmektedir.

25. Hipoparatiroidi • Primer (otoimmün) • Sekonder (boyun cerrahisini takiben) • Pseudohipoparatiroidizm biyolojik olarak aktif PTH salınır, ancak hedef doku rezistansı vardır. • Plazma iyonize kalsiyum düşüklüğü • Plazma fosfat yüksekliği

26. Hiperparatiroidi • Primer • Paratiroid adenom %80 • Paratiroid hiperplazi • Ektopik • Sekonder • İlerleyici böbrek yetmezliği • Plazma iyonize kalsiyum yüksekliği • Plazma fosfat düşüklüğü

27. KALSİTONİN 32 aminoasitlik polipeptid yapıda bir hormondur. Tiroid ve paratiroidde parafolliküler C hücrelerinden diğer preprokalsitonin olarak sentezlenir. Daha sonra prokalsitonin ve kalsitonin oluşur. İkincil haberci cAMP dir. Hedef doku kemiktir ama böbreğe de etki eder. Kemik rezorbsiyonunun major inhibitörüdür. Tiroid, akciğer, surrenal, hipofiz ve hipotalamus, timus, paratiroid gland, GIS ve GÜS’de bulunur. Akciğerde kalsitonin miktarı tiroidden fazla olup “pulmoner nöroendokrin hücreler” tarafından sentezlenir. Kalsitonin salgılanması iyonize Ca derişimi tarafından kontrol edilir. Plazma Ca derişiminin artması kalsitonin salınımını uyarırken azalma inhibe eder. Ca düzeyinde görülen ani ve küçük değişiklikler kalsitonin seviyelerine etki etmemektedir. Etkisi plazma kalsiyum düzeyini düşürücü yöndedir. Normalde hipokalsemik etkisi gözlenmez, ancak hiperkalsemi durumlarında hipokalsemik etkisi ortaya çıkar. Bu olay osteoklastlar üzerine olan akut inhibitör etkisine bağlıdır. Parathormonun tersi bir etki gösterir ve parathormona göre çok daha hızlıdır.

28. KALSİTONİN • Kalsitonin eksikliğinde ya da fazlalığında mineral metabolizmasında herhangi bir hastalık tablosu oluşturmaz. Ancak PTH’un kemikteki resorptif etkisini düzelttiği düşünülmektedir. • Büyüme, gebelik ve laktasyon gibi Ca ihtiyacının arttığı dönemlerde özellikle ortaya çıkmakta, iskelet sistemini korumakta ve postprandiyal hiperkalsemiyi önlemektedir. • Kemik üzerine en önemli etkisi osteoklast fonksiyonlarını inhibe ederek kemik rezorbsiyonunu engellemesidir. • Böbrek hücre membranları kalsitonin reseptörü içermektedir. Ca ve P’un tübüler reabsorbsiyonunu azaltarak hiperkalsiüri ve hiperfosfatüriye neden olur. Ancak kalsitoninin böbrek üzerindeki etkilerinin fizyolojik bir önemi yoktur.

31. PTH aşağıdakilerden hangisine doğrudan etkili değildir? • Kemikten Ca salınımı • Kemikten P salınımı • Böbrekten Ca geri emilimi • Böbrekten P atılımı • Barsaktan Ca geri emilimi