Diagnostyka prenatalna - założenia, wskazania

1. Diagnostyka prenatalna - założenia, wskazania Dr n. med. Ewa Kostyk Poradnia Genetyczna, Kraków, ul. Wieniawskiego 64 Kraków 10.10.2012

2. Choroby uwarunkowane genetyczniew okresie pre- i perinatalnym • Występują u 7,5-9% zarodków • Odpowiadają za 50-60% poronień • Są przyczyną 10-20% zgonów okołoporodowych

3. Choroby uwarunkowane genetycznieu noworodków • 3-5% rodzi się z co najmniej jedną poważną wadą wrodzoną • 0,7% - z zespołem mnogich wad wrodzonych (0.6% z aberracjami chromosomowymi) • U 4% występuje choroba o zróżnicowanym udziale czynników genetycznych w jej etiopatogenezie

4. Medycyna płodowa i diagnostyka prenatalna Rozpoznawanie chorób płodu we wczesnym okresie ciąży w celu: • Wykluczenia (znacznie częściej) lub potwierdzenia obecności choroby genetycznej u płodu w rodzinach ryzyka genetycznego • Oceny możliwości wewnątrzmacicznej terapii płodu • Odpowiedniego zaplanowania opieki położniczej i neonatologicznej nad matką i dzieckiem • Umożliwienia rodzicom podjęcia decyzji o zakończeniu ciąży w sytuacji złego rokowania

5. Diagnostyka prenatalnaw poradnictwie genetycznym • DP ma charakter profilaktyki wtórnej • Celem DP jest umożliwienie rodzinie ryzyka posiadanie zdrowego potomstwa (dla wielu rodzin możliwość jej wykonania jest warunkiem podjęcia decyzji o ciąży) • Wynik DP może się wiązać z decyzją rodziców o wcześniejszym zakończeniu ciąży • Zadaniem DP nie jest wpływanie na zjawiska epidemiologiczne w zakresie wad rozwojowych i chorób uwarunkowanych genetycznie

6. Czynniki ryzyka genetycznegoidentyfikowane przed planowaną ciążą lub w początkach ciąży Wiek matki >35 lat, wiek ojca >55 lat • Wcześniejsze urodzenie dziecka z wadą wrodzoną /chorobą genetyczną • Przynależność do określonej grupy etnicznej (np. Żydzi Aszkenazyjscy) • Obciążony wywiad położniczy (liczne poronienia, ciąże obumarłe, zgony w okresie perinatalnym) • Bliski stopień pokrewieństwa rodziców • Choroba matki (np. fenyloketonuria, cukrzyca, dystrofia miotoniczna) • Ekspozycja płodu na działanie czynników teratogennych (leki, alkohol, promieniowanie X, czynniki infekcyjne) • Obecność wad wrodzonych/cech dysmorfii u bliskich krewnych

7. Czynniki ryzyka genetycznegoidentyfikowane przed planowaną ciążą lub w początkach ciąży • Nieprawidłowy wynik usg płodu (wada strukturalna, uogólniony obrzęk płodu, zaburzenia ilości wód płodowych) • Nieprawidłowy wynik biochemicznych testów przesiewowych I lub II trymestru • Hipotrofia wewnątrzmaciczna płodu • Wady budowy łożyska • Słabe ruchy płodu

8. Porada genetyczna • Każdy z omówionych czynników ryzyka wymaga indywidualnej oceny wskazań do DP • Z badań epidemiologicznych wynika, że wskazania do DP dotyczą 8% kobiet ciężarnych ( W 2011 roku w Polsce urodziło sie 390069 dzieci. 8% z tej liczby to 31 205 !)

9. Porada genetyczna przed diagnostyką prenatalną • Obowiązek poinformowania rodziców o wskazaniach medycznych do DP, zakresie możliwości diagnostycznych oraz możliwych powikłaniach procedury (w 2008 roku w Polsce po raz pierwszy zasądzono odszkodowanie >100000 zł i rentę w wysokości 2000 zł miesięcznie za „złe urodzenie” – w rzeczywistości jest to wyrok za brak porady genetycznej) • Obowiązek zachowania niedyrektywności • Podporządkowanie zasadom zachowania tajemnicy lekarskiej • Porada ustna / pisemna

10. Wskazania do diagnostyki prenatalnej • Wiek kobiety powyżej 35 lat • Wynik przesiewowych badań prenatalnych (biochemicznych + usg) I i II trymestru ciąży wskazujący na podwyższone ryzyko wystąpienia aberracji chromosomowej lub wady cewy nerwowej u płodu • Nosicielstwo zrównoważonej aberracji chromosomowej u jednego z rodziców • Wcześniejsze urodzenie dziecka z aberracją chromosomową (liczbową lub strukturalną) • Stwierdzenie w badaniu usg wad wrodzonych u płodu • W wywiadzie: ciąża obumarła lub zgon dziecka z licznymi wadami wrodzonymi, cechami dysmorfii, jeżeli nie wykonano diagnostyki genetycznej • Wcześniejsze urodzenie dziecka z chorobą monogenową, jeżeli istnieje podwyższone ryzyko jej powtórzenia

11. Zasadność diagnostyki prenatalnej warunkują: • Znajomość istoty defektu genetycznego • Istotnie podwyższone ryzyko wystąpienia określonej choroby (przewyższające ryzyko zastosowanej procedury diagnostycznej) • Możliwość zastosowania specyficznego markera diagnostycznego, który gwarantuje uzyskanie w pełni wiarygodnego wyniku badania prenatalnego • Akceptacja przez rodziców procedur związanych z diagnostyką prenatalną oraz konsekwencji z niej wynikających w świetle obowiązującego prawa

12. Badania prenatalne • Wszystkie techniki badawcze wykorzystywane w przebiegu ciąży w celu oceny zarodka i płodu na różnych etapach jego rozwoju • Wybór techniki zależy od podejrzewanej etiologii choroby (defektu genetycznego): • Przy zwiększonym ryzyku aberracji chromosomowej: analiza kariotypu • Przy ryzyku choroby monogenowej: analiza DNA/RNA, aktywności enzymów lub stężenia produktu białkowego genu, oznaczanie profilu metabolitów 7-dehydrocholesterolu w moczu matki • Przy ryzyku choroby kompleksowej: badania wizualizacyjne płodu (usg, echo serca, rezonans magnetyczny), stężenie AFP w surowicy krwi i płynie owodniowym

13. Podział diagnostyki prenatalnej • Genetyczna diagnostyka prekoncepcyjna • Diagnostyka preimplantacyjna • Diagnostyka prenatalna A. Nieinwazyjna (testy przesiewowe, usg, badanie biochemiczne moczu kobiety ciężarnej, ffDNA we krwi matki) B. Inwazyjna (biopsja trofoblastu, amniopunkcja, kordocenteza, fetoskopia, biopsje narządowe)

14. Badania prenatalne:Testy diagnostyczne vs Testy przesiewowe • Test jest diagnostyczny jeżeli wyniki przeprowadzonych badań są na tyle charakterystyczne, że pozwalają na rozpoznanie choroby płodu. • Test jest przesiewowy (skriningowy) jeżeli wyniki badań są znamiennie statystycznie powiązane z chorobą, ale nie są na tyle specyficzne, aby na ich podstawie postawić rozpoznanie choroby. Pozwalają one na określenie prawdopodobieństwa wystąpienia choroby płodu i zaproponowanie testu diagnostycznego pacjentkom z podwyższonym ryzykiem.

15. Testy przesiewowe Definicja: Badanie przesiewowe jest to systematyczne zastosowanie testu (lub kwestionariusza) w celu identyfikacji osób (nie szukających pomocy medycznej w związku z objawami choroby) o wystarczająco wysokim ryzyku choroby, aby zastosowanie dalszych badań diagnostycznych lub bezpośrednich działań zapobiegawczych stanowiło dla nich korzyść.* * Wald NJ.Guidance on terminology. J.Med.Screen.1994;1:76

16. Testy przesiewowe Markery testów przesiewowych I i II trymestru: • Biochemiczne (osoczowe białko PAPP-A, AFP, wolna podjednostka β-HCG) • Ultrasonograficzne (NT, NB) • Skojarzone (test pierwszego trymestru oceniający ryzyko wystąpienia trisomii 13,18 i 21 chromosomu na podstawie: wieku matki, pomiaru przezierności karkowej (NT), PAPP-A i wolnej podjednostki β-HCG)

17. Badania prenatalne:Testy diagnostyczne vs Testy przesiewowe • Ani badanie usg, ani test biochemiczny, ani połączenie tych metod diagnostycznych nie pozwala na wykluczenie aberracji chromosomowej • Użycie tych metod pozwala na ocenę ryzyka wystąpienia zaburzeń chromosomowych i zakwalifikowanie pacjentek do trzech grup: niskiego, średniego i wysokiego ryzyka i zaproponowanie rozszerzenia diagnostyki.

18. Badania prenatalne:Testy diagnostyczne vs Testy przesiewowe • Testy przesiewowe powinny dotyczyć całej populacji kobiet ciężarnych w celu wyłonienia ciąż podwyższonego ryzyka genetycznego • Lekarz kierujący kobietę na badanie przesiewowe (zwykle prowadzący ciążę ginekolog-położnik) powinien mieć pewność, że ich cel i możliwości są dobrze rozumiane przez pacjentkę • Porada genetyczna jest szczególnie ważna i szczególnie złożona w przypadku nieprawidłowego wyniku badań przesiewowych

19. Nieinwazyjna diagnostyka w oparciu o badanie komórek płodowych z krwi matki • Komórki płodowe krążące w krwiobiegu matki: erytroblasty, limfocyty, krwiotwórcze komórki macierzyste • Brak możliwości wykorzystania do rutynowej diagnostyki (zbyt mała ilość komórek, niewydolne techniki izolacji i zagęszczania)

20. Nieinwazyjna diagnostyka w oparciu badanie ffDNA (free fetal DNA) z krwi matki • Występują w krwiobiegu matki od 4 tygodnia ciąży i znikają wkrótce po porodzie • Tylko 3-6% puli wolnych kwasów nukleinowych pochodzi od płodu (reszta od matki) – konieczność zastosowania technik umożliwiających rozróżnienie DNA płodowego od matczynego na podstawie markera, o którym wiadomo, że nie występuje u matki (np. sekwencji chromosomu Y lub antygenu RhD)

21. Nieinwazyjna diagnostyka w oparciu badanie ffDNA (free fetal DNA) z krwi matki Aktualny zakres diagnostyki (z użyciem sekwencjonowania nowej generacji – digital PCR): • Płeć • Rh • Talasemie • Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa • Najczęstsze aneuploidie Wynik nieprawidłowy wymaga weryfikacji, wynik prawidłowy obniża ryzyko , ale nie wyklucza choroby. Na obecnym etapie jest to badanie przesiewowe, ale w przyszłości może stać się badaniem diagnostycznym!

22. Inwazyjna diagnostyka prenatalna • Biopsja trofoblastu • Amniopunkcja • Kordocenteza • Fetoskopia • Biopsje narządowe

23. Po diagnostyce prenatalnej... Zawsze porada genetyczna

24. Opcje postępowania po diagnostyce prenatalnej Wyniki badań nie wskazują na chorobę genetyczną płodu PORADA GENETYCZNA ! • Wyraźne określenie zakresu przeprowadzonej diagnostyki z informacją, że otrzymane wyniki nie wykluczają innych niż badane zespołów genetycznych i innych wad rozwojowych • Informacja o niespecyficznym ryzyku populacyjnym (3-4%) • Informacja o ewentualnych wskazaniach do kontynuacji diagnostyki genetycznej rodziny przed decyzją o kolejnej ciąży

25. Opcje postępowania po diagnostyce prenatalnej W razie rozpoznania choroby u płodu: • Przedstawienie możliwie najdokładniejszej informacji o istocie rozpoznawanej choroby, jej prawdopodobnym przebiegu, możliwościach leczenia i rokowaniu • Niedyrektywne (!) przedstawienie możliwości zakończenia ciąży w oparciu o obowiązujące prawo (Dz.U.,1997, Nr9 poz 49 – „duże prawdopodobieństwo ciężkiego i nieodwracalnego upośledzenia płodu albo nieuleczalnej choroby zagrażającej jego życiu”)- decyzja należy do rodziców!!!

26. Po diagnostyce prenatalnej... W razie rozpoznania choroby u płodu: • Zaplanowanie dalszej diagnostyki rodziny (zwłaszcza jeżeli choroba/wada wystąpiła po raz pierwszy) w celu określenia ryzyka genetycznego i identyfikacji osób z rodziny pacjentów, należących do grupy podwyższonego ryzyka genetycznego. • W przypadku podjęcia przez rodziców decyzji o zakończeniu ciąży określenie rodzaju badań, jakie powinny zostać wykonane z materiału pochodzącego od płodu w celu potwierdzenia rozpoznania, określenia defektu podstawowego i ryzyka genetycznego.

27. Podsumowanie: Diagnostyka prenatalna jest elementem profilaktyki wtórnej chorób uwarunkowanych genetycznie i wad wrodzonych. W szczególności służy ona: • Określeniu sposobu prowadzenia i zakończenia ciąży • Prognozowaniu możliwych powikłań w trakcie trwania ciąży • Prognozowaniu problemów zdrowotnych po urodzeniu noworodka • Podjęciu decyzji odnośnie kontynuacji ciąży • Identyfikacji czynników ryzyka dla rozwoju płodu i noworodka w kolejnych ciążach

28. Rodzice mają prawo do zrezygnowania z diagnostyki prenatalnej na każdym etapie jej prowadzenia oraz do nieodebrania wyników(!)

29. Wszyscy zajmujący się diagnostyką prenatalną lekarze mają obowiązek dołożenia największej staranności do prawidłowego przeprowadzenia tej procedury.