Choroby autoimmunizacyjne u ludzi w wieku podeszłym

1. Choroby autoimmunizacyjne u ludzi w wieku podeszłym Maria Majdan Katedra i Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej Uniwersytet Medyczny, Lublin Sopot 2010

2. W trakcie życia układ immunologiczny podlega ciągłym zmianom morfologicznym i funkcjonalnym „This age-associated immune deficiency is ubiquitous and found in both long- and short-living species as a function of their age relative to life expectancy rather than chronological time”

3. Opis przypadku Chory 92 letni - lekarz weterynarii dotychczas prowadzący samodzielny tryb życia, prowadzący samochód, w dobrym stanie ogólnym Od trzech miesięcy stany podgorączkowe, bóle mięśni obręczy biodrowej, barkowej, znaczne osłabienie siły mięśniowej, kilkakrotnie objawy ostrego stanu zapalnego stawu śródstopno-palcowego pierwszego stopy prawej Przed kilkunastu laty niesprecyzowana limfadenopatia - stany gorączkowe, leczony objawowo GKS z poprawą - węzeł zmiany odczynowe Regularnie kontrolowany kardiologicznie; przyjmuje Concor Cor 2,5mg, Accupro 10 mg, Vinpoton, Norvasc, Aspargin, ostatnio z powodu znacznych dolegliwości bólowych przyjmuje NLPZ

4. Wyniki badań biochemicznych Hb 12,5; bez leukopenii, trombocytopenii; CRP 30mg/l; OB. 70mm/godz; kreatynina 1,8mg/dl, eGFR 38ml/min; kwas moczowy 8,6 mg/dl; białko całkowite 6,8g/dl; enzymy mięśniowe w normie; enzymy wątrobowe norma, TSH 0,727 bez zmian w moczu; Antygeny nowotworowe w granicach normy ( w tym PSA); ANA 1: 320 typ świecenia ziarnisty;

5. Wyniki badań obrazowych Rtg klp - norma Usg jamy brzusznej - stłuszczenie wątroby, zmniejszenie wielkości nerek, zredukowana kora, zwapnienia w miąższu, pojedyncze torbiele w miąższu nerek, zwapnienia w aorcie; kamica dróg żółciowych Zdjęcia kości: zmiany zwyrodnieniowe; brak ognisk osteolitycznych

6. Rozpoznanie: polimialgia reumatyczna; przewlekła choroba nerek stadium 3 z hiperurikemią; dna moczanowa wtórna; nadciśnienie tętnicze; kamica dróg żółciowych choroba zwyrodnieniowa stawów Leczenie Odstawiono NLPZ, włączono Encorton początkowo 15 mg/ dobę, w leczeniu hipotensyjnym zmieniono tiazyd na diuretyk pętlowy; przeciwbólowo Zaldiar

7. Dalsza obserwacja: W ciągu tygodnia znaczne zmniejszenie dolegliwości; 2 tygodniach normalizacja parametrów zapalnych Poprawa filtracji kłębuszkowej , kreatynina 1,5mg/dl Stopniowa redukcja GKS do 5 mg/dobę; włączono ostrożnie w małej dawce milurit

8. W dzieciństwie odpowiedź immunologiczna komórkowa i humoralna jest bardziej aktywna niż w wieku młodzieńczym a z wiekiem aktywność ta ulega przemodelowaniu w zakresie swych głównych funkcji Zjawisko to nosi nazwę immunologicznego starzenia się (immunosenescence) Z jednej strony obniżenie zdolności odpowiedzi immunologicznej na patogeny a z drugiej produkcja autoprzeciwciał Pojawia się nadmierna reakcja na endogenne antygeny W patogenezie RZS bierze się pod uwagę obserwację, że chorzy mają przyspieszone starzenie układu immunologicznego o około 20 lat (Goronzy JJ i wsp, 2010)

9. Funkcjonalne rozregulowanie limfocytów T - marker immunosenescence Rozregulowanie zdolności przekazywania sygnału między komórkami Obniżona zdolność do produkcji efektorowych limfokin Ubytek różnorodności receptorów komórek T (TcR) rozpoznających antygeny Obniżenie aktywności cytotoksycznej Natural Killer T-cells (NKTs) Upośledzenie proliferacji w odpowiedzi na stymulację antygenową Akumulacja i klonalna ekspansja komórek pamięci i komórek efektorowych Uszkodzona odpowiedź immunologiczna w stosunku do patogenów wirusowych szczególnie przez komórki T cytotoxic CD8+ Zmiany profilu cytokin przez wzrost cytokin prozapalnych u starszych ludzi wzrost stężenia TNF; interleukiny 6; zmniejszone stężenie interleukiny 2 - osłabione wygaszanie reakcji immunologicznej (około 60-70 rż) Weng, N. P. (2006). "Aging of the immune system: how much can the adaptive immune system adapt?„ Immunity 24 (5): 495–499

10. Trzy charakterystyczne cechy chorób autoimmunizacyjnych u ludzi starszych: Nietypowy i niepowtarzalny obraz chorób reumatycznych zapalnych w wieku podeszłym 1. Często inny obraz kliniczny 2. Duża śmiertelność i chorobowość związana z rozwojem tych schorzeń 3. Częste skojarzenie ze schorzeniem nowotworowym oraz ze zmianami degeneracyjnymi narządowymi

11. Zwiększona produkcja autoprzeciwciał u osób starszych!!! • Występowanie autoprzeciwciał ( w niskich mianach) u jednej trzeciej zdrowych starszych osób: - większe narażenie na niekorzystne działanie czynników zewnątrzpochodnych • (infekcje wirusowe) i/lub • duże zużycie różnego typu leków • Badanie przesiewowe nie jest tak użyteczne jak u młodszych

12. Częstość występowania różnego typu autoprzeciwciał u starszych osób(Ramos-Casals i wsp. Autoimmunity Rev, 2004) Przeciwciała% • aPL 28 • RF 22 • ANA 14 • Anty –PCA 9 • Anty SMA 8 • AMA 5 • ENA 2

13. Grupy schorzeń autoimmunizacyjnych występujących u ludzi starszych

14. Gorączka o niewyjaśnionej przyczynieFever of unknown origin - FUO • Temperatura powyżej 38,3o C zmierzona kilkakrotnie w ciągu doby o różnych porach, • Czas trwania choroby dłuższy niż 3 tygodnie • Nieustalone rozpoznanie choroby do jednego tygodnia po hospitalizacji Od wielu lat jeden z bardziej interesujących problemów diagnostycznych nurtujących lekarzy na całym świecie

15. Gorączka o niewyjaśnionej przyczynie- FUO u osób starszych(Tal i wsp. 2002, J.Int.Med.. 47 osób) • Choroby układowe tk. łącznej (31%):reumatyczne - toczeń (25%), układowe zapalenia naczyń (37%): zapalenie tętnicy skroniowej, polimialgia reumatyczna, wywołane przez leki (tiazydy, sole złota, sulfonamidy, penicylina propylothiouracyl); związane z infekcją (wirusy HIV, EB, CMV, zapalenia wątroby) • Infekcje (25%) gruźlica • Nowotwory (12%) • Gorączka zależna od leków (6%) • Różne (10%) • Niezdiagnozowane (12%)

16. Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnicy skroniowejPolimialgia reumatyczna - kliniczny wyraz immunosenescence

17. Kliniczne odmiany zespołu: olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic [GCA] / polimialgii reumatycznej • Zapalenie tętnic czaszkowych • /skroniowej/: • Bóle głowy • Tkliwość skóry głowy • Neuropatia niedokrwiennan.wzrokowego • Chromanie żuchwy • Zespoły niedokrwienne CUN (udar) • Polimialgia reumatyczna • Gorączka/zespół wyniszczenia: • Gorączka, dreszcze • Anoreksja, chudnięcie • Nocne poty • Osłabienie • Depresja, zaburzenia funkcji • poznawczych GCA Zespół polimialgii reumatycznej • GCA dużych naczyń • /zapalenie aorty (łuku) • Brak tętna • Objaw Raynaud • Tętniak aorty • Niewydolność zastawek aorty • Polimialgia reumatyczna • Izolowany zespół • polimialgii reumatycznej • Bóle mięśni obręczy barkowej, biodrowej • Sztywność /poranna/

18. Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnicy skroniowej polimialgia reumatyczna • U części chorych PMR wyprzedza objawy zapalenia tętnicy skroniowej (czasem nawet na kilka lat) • Dolegliwości ogólnoustrojowe: zmęczenie, gorączka, złe samopoczucie, silne bóle głowy • Wysokie OB, podwyższone stężenie CRP, niedokrwistość • Konieczność wykluczenia procesu nowotworowego • Terapia: GCA:Glikokortykosteroidy (40-60mg/dobę), ew. metotreksat; PM:glikokortykosteroidy doustnie - mniejsze dawki

19. Reumatoidalne zapalenie stawów u osób starszych- cechy charakterystyczne • 1/3 przypadków zaczyna się po 60 r.ż. • Równie często chorują kobiety jak mężczyźni • Ostry początek choroby • Rozpoczyna się często od dużych proksymalnych stawów kończyn (np. barkowe) • Więcej objawów układowych • Często nie stwierdza się obecności czynnika reumatoidalnego • Choroby współistniejące pogarszają rokowanie i zwiększają niepełnosprawność

20. Postać nadżerkowa choroby zwyrodnieniowej stawów a reumatoidalne zapalenie stawów u osób starszych • Głównie u kobiet w okresie pomenopauzalnym • Małe stawy rąk (PIP, DIP) zajęte symetrycznie • Początek (nagły, ból, zapalenie, utrata funkcji) • Rtg: osteofity, zwężenie szpar, ankyloza, nadżerki centralne (nie brzeżne) • Niskie OB. • Terapia: fizykoterapia, leki przeciwbólowe, steroidy dostawowo

21. Reumatoidalne zapalenie stawów u osób starszych • Terapia: Szczególnie LMPCH, NLPZ Ścisłe monitorowanie pod kątem objawów niepożądanych Glikokortykosteroidy ???!

22. Toczeń rumieniowaty układowy u osób starszych (20% po 50rż) • Przewaga kobiet się zmniejsza • W starszym wieku częściej chorują biali • Inny przebieg kliniczny niż u osób młodych • Objawy najczęstsze w obu grupach wiekowych : zapalenie stawów, rumień , bóle stawów

23. Zależne od wieku objawy tocznia StarsiMłodsi • Śródmiąższowe zapalenie płuc • Zapalenie błon surowiczych • Zespół Sjögrena • Neuropatia • Zapalenie mięśni • Cytopenie • Wysypka na twarzy • Łysienie • Nadwrażliwość na światło • Hipokomplementemia • Nefropatia • Zapalenie stawów

24. Toczeń rumieniowaty układowy u osób starszych Jest często rozpoznawany z opóźnieniem, bo: • Występowanie zaburzeń funkcji poznawczych, niewydolność psychiczna • Utrata ciężaru ciała, bóle mięśni • FUO • Konieczność wykonywania szerokiej diagnostyki dla wykluczenia innych schorzeń : infekcje, npl, choroby endokrynne • Toczeń polekowy (dihydralazyna, sulfasalazyna, prokainamid) • ANA-93%, anty ds. DNA- 64%, hipokomplementemia - 53%, RF - 30%, aCl -15%

25. Toczeń rumieniowaty układowy u osób starszych - leczenie Zależne od nasilenia procesu chorobowego oraz schorzeń współistniejących: • Zapalenie stawów , błon surowiczych, rumień – NLPZ, leki przeciwmalaryczne lub krótkie kursy gks doustnie • Śródmiąższowe zapalenie płuc, trombocytopenia,niedokrwistość hemolityczna - większe dawki gks • Azatiopryna– dla zmniejszenia dawek gks • Nefropatia toczniowa-endoksan

26. Zapalenia mięśni u osób starszych • Zapalenie wielomięśniowe (PM) • Zapalenie skórno-mięśniowe (DM) • Zapalenie mięśni z ciałkami wtrętowymi • Wtórne miopatie: - polekowe, -zakaźne, -hormonalne, -metaboliczne Początek: niedokrwistość , CRP, OB , fibrynogen , CK, EMG- nietypowe

27. Zapalenia mięśni u osób starszych - objawy kliniczne - podobne • Symetryczne osłabienie mięśni proksymalnych • Osłabienie przednich zginaczy szyjnych • Podwyższona CK, aldolaza • Zmiany w EMG • Nacieki zapalne stwierdzane w biopsji • Zaburzenia połykania, zajęcie przełyku • Bóle wielostawowe • Zapalenie wielostawowe • Zajęcie płuc i serca

28. Zapalenia mięśni u osób starszych • U ponad 50% starszych chorych z zapaleniem skórno-mięśniowym i wielomięśniowym stwierdza się chorobę nowotworową • U niektórych osób 5-10 lat od rozpoznania choroby nowotworowej DM: jajnika, płuc, trzustki, żołądka, okrężnicy i hematologiczne PM: chłoniaki nie- Hodgkin, płuca, pęcherz

29. Zapalenia mięśni u osób starszych Po rozpoznaniu DM u starszej osoby poza rutynowymi badaniami laboratoryjnymi konieczne: • CT płuc, jamy brzusznej , miednicy • Badanie stolca na krew utajoną • Badanie ginekologiczne Przy nowotworze skojarzonym z DM często : normalna CK, brak przeciwciał charakterystycznych dla myositis

30. Zapalenia mięśni u osób starszych- leczenie • Glikokortykosteroidy • Metotreksat • Immunoglobuliny dożylnie Starsi gorzej odpowiadają na leczenie, gorsze rokowanie, wyższy odsetek śmiertelności

31. Zespół antyfosfolipidowy w ludzi starszych • Wiek podeszły- czynnik ryzyka żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej i obecności przeciwciał antyfosfolipidowych • Przeciwciała antyfosfolipidowe są coraz częściej stwierdzane u starszych z różnymi schorzeniami ( leki, schorzenia nerek, wątroby, polymialgia, vasculitis, nowotwory) znaczenie ich obecności nie jest jasne

32. Skojarzenie obecności przeciwciał antyfosfolipidowych ze schorzeniami nowotworowymi Guzy lite: płuc, okrężnica, odbytnica, szyjka macicy, prostata, wątroba, nadnerczak, przełyk, jajnik, pierś Nowotwory hematologiczne: białaczka, białaczka włochatokomórkowa, chłoniak B kom, T kom., ziarnica, gammapatie monoklonalne, szpiczak mnogi, czerwienica prawdziwa, mielofibroza

33. Terapia chorób autoimmunizacyjnych u ludzi starszych • Farmakoterapia utrudniona przez choroby współistniejące oraz polipragmazję • Zaburzone wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, eliminacja leków • Efekty lecznicze można uzyskać przy niższych dawkach leków niż u osób młodszych • Starsi bardziej podatni na działania niepożądane leków modyfikujących przebieg chorób reumatycznych

34. PODSUMOWANIE • Rozpoznanie schorzeń autoimmunizacyjnych u osób starszych jest trudne z powodu podstępnego przebiegu i nietypowych objawów klinicznych • Duży procent zdrowych starszych osób ma obecne autoprzeciwciała • U osób starszych przebieg TRU , ZS, RZS jest zwykle nietypowy • Rozpoznanie miopatii zapalnych oraz APS u starszej osoby obliguje do aktywnego poszukiwania choroby nowotworowej

35. Dziękuję za uwagę