La protéine C recombinante humaine (XIGRIS  ) doit être utilisée au cours du traitement des patients présentant un seps

1. La protéine C recombinante humaine (XIGRIS) doit être utilisée au cours du traitement des patients présentant un sepsis sévère : CONTRE Manolie PHAYPHET - Arnaud FORGEOT DESC Réanimation Médicale Juin 2005 - Saint Etienne

2. Sepsis

3. Physiopathologie Wheeler, A. P. et al. N Engl J Med 1999;340:207-214

4. Contexte No Effect Increasing Harm Increasing Benefit IL-1ra Bradykinin Antagonists PAF Antagonists Anti TNF MonoclonalAntibodies Soluble TNF Receptors Anti-Prostaglandins All Studies Combined (n=18) 0.125 0.25 0. 5 0.67 1.5 2.0 4.0 8.0 Odds Ratio Zeni F. et Coll. Crit Care Med 1997; 25: 1095-1100

5. Protéine C activée • Etude PROWESS • Etude de phase III multicentrique • Contre placébo • 1690 patients inclus ( 2280 prévus) • Objectif principal : mortalité à 28 jours Bernard, G. R. et al. N Engl J Med 2001;344:699-709

6. Etude PROWESS Analyse intermédiaire II n=1520 840 Placébo 850 24 g/Kg/h protéine C activée Arrêt de l’étude n=1690 Analyse intermédiaire I n=760 Bernard, G. R. et al. N Engl J Med 2001;344:699-709

7. Bernard, G. R. et al. N Engl J Med 2001;344:699-709

8. Kaplan-Meier Estimates of Survival among 850 Patients with Severe Sepsis in the Drotrecogin Alfa Activated Group and 840 Patients with Severe Sepsis in the Placebo Group RRa : 6,1% RRr : 19,4% 75,3% 69,2% Bernard, G. R. et al. N Engl J Med 2001;344:699-709

9. Analyse de sous groupes

10. DES ARGUMENTS PHYSIOPATHOLOGIQUES FORTS ?

11. Bernard, G. R. et al. N Engl J Med 2001;344:699-709

13. Drotrecogin alfa (activated) (recombinant human activated protein C) reduces hot coagulopathy response in patients with severe sepsis. Dhainault JF. J Thrombosis Haemostasis 2003; 90:642-53 • Etude de macro-marqueurs sériques au cours de l’étude PROWESS. • Recherche des effets de la Protéine C activée • Anticoagulant. • Anti-inflammatoire. • Pro-fibrinolytique.

14. Dhainault JF. J Thrombosis Haemostasis 2003; 90:642-53

15. Dhainault JF. J Thrombosis Haemostasis 2003; 90:642-53

16. Dhainault JF. J Thrombosis Haemostasis 2003; 90:642-53

17. QUAND UTILISER LE Xigris® ?

18. >

19. AMM Xigris® • FDA : • 10 experts pour • 10 experts contre • AMM européenne • Etude de « sous groupes » • Libellé AMM

20. QUAND NE PAS UTILISER LE Xigris®? La liste est longue…

21. Contre Indications • Hémorragie interne évolutive. • Patients présentant une pathologie intracrânienne : néoplasie ou signes d’engagement cérébral. • Héparinothérapie concomitante à une posologie ≥ 15UI/kg/h. • Diathèse hémorragique connue à l’exception d’une coagulopathie aigüe consécutive au sepsis. • Hépatopathie chronique sévère. • Numération plaquettaire < 30 G/l, même si le taux de plaquettes a été augmenté après transfusion.

22. Patients à risque hémorragique élevé (par exemple) : • Toute chirurgie majeure, nécessitant une anesthésie générale ou une rachi-anesthésie, réalisée dans les 12 heures précédant la perfusion du produit, ou tout patient en post-opératoire présentant une hémorragie évolutive, ou encore tout patient avec une chirurgie programmée ou en urgence pendant la période de perfusion du produit. • Antécédent de traumatisme crânien sévère ayant nécessité une hospitalisation, de chirurgie intracrânienne, d’anévrisme cérébral ou de lésion expansive du système nerveux central; patients porteurs d’un cathéter péridural ou patients susceptibles de recevoir un cathéter péridural pendant la perfusion du produit. • Antécédent de diathèse hémorragique congénitale. • Hémorragie gastro-intestinale au cours des 6 dernières semaines ayant nécessité une intervention médicale, sauf dans le cas où une chirurgie définitive a été réalisée. • Patients polytraumatisés ayant un risque hémorragique élevé.

24. L’ETUDE PROWESS CRITIQUABLE ?

26. 3-Month Moving Average for Mortality, TFPI vs Placebo Abraham, E. et al. JAMA 2003;290:238-247.

27. TFP I • Inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (activateur coag) • Activité insuffisante au cours du choc septique • Etude OPTIMIST • Multicentrique • 1955 malades en sepsis sévère • 1754 avec INR>1,2 • 201 avec INR<1,2 • Critère principal : mortalité à 28 jours

28. Cumulative Proportion of 28-Day All-Cause Mortality of TFPI and Placebo for Patients With High and Low INR Abraham, E. et al. JAMA 2003;290:238-247.

29. Hypothèse de changement d’efficacité • Modifications dans l’analyse des données cliniques. • Modification de la population incluse. • Modifications des standards de traitements. • Modification de l’activité in-vivo du TFPI ou augmentation de la toxicité.

31. Amendements au protocole • Changement des critères d’inclusionen juin 1999 après 720 inclusions (immuno-suppression, défaillance d’organe > 24 heures). • Changement de Placébo : Albumine 0,1% remplace NaCl 9‰. • Changement de fabricationde la protéine C activée en août 1999 : nouveau pool cellulaire de culture.

32. A QUEL PRIX ?

34. Analyse économique B RADEN J. M ANNS, N Engl J Med, Vol. 347, No. 13 · September 26, 2002

35. Etude PREMISS • Etude pharmaco-économique Avant / Après • Collaboration Ministère - SRLF - SFAR • Etude avant : 2003 - 2004 (études critères inclusion classiques protéine C activée )  pas de Xigris®. • Etude après : 2004 - 2005 ie  Xigris®. • Abstract SRLF 2005 : les premiers résultats ne permettent pas de conclure à effet pharmaco économique favorable ou défavorable : groupes non comparables.

36. CA SE COMPLIQUE !

37. Bernard, G. R. et al. N Engl J Med 2001;344:699-709

38. Risque hémorragique dans Prowess • 4 morts par hémorragie durant la perfusion du produit contre 0 pour le placébo. • Ce risque pourrait augmenter de façon importante si le produit était utilisé de manière plus large et moins contrôlée que dans l’essai. • Durant l’usage « open-label » du Xigris après l’étude Prowess : • Mêmes critères de sélection des patients. • 1 3 patients sur 520 ont présenté une hémorragie intracrânienne dont 8 pendant la perfusion.

39. Djillali Annane, Eric Bellissant, Jean-Marc Cavaillon Lancet 2005; 365: 63–78

40. Djillali Annane, Eric Bellissant, Jean-Marc Cavaillon Lancet 2005; 365: 63–78

41. Conclusion • L’utilisation repose sur une étude : grade B mais une seule étude avec amendements au protocole. • Analyse en "sous groupes" • Risque hémorragique important. • Nécessité de sélection des patients. • Graves • Sans co-morbidités • Sans CI • Problème économique.