TRANSPLANTAÇÃO DE PROGENITORES HEMATOPOIÉTICOS

1. TRANSPLANTAÇÃO DE PROGENITORES HEMATOPOIÉTICOS

2. A necessidade de substituição da medula óssea • Porque não substituir a medula óssea em doentes com doenças da medula óssea? • Leucemias agudas e anemia aplástica como primeiros focos de atracção, sem qualquer sucesso com administração de medula óssea por via oral ou via endovenosa (primeira metade do sec XX)

3. Primeiros resultados com modelos animais. • Ratos expostos a radiação supra-letal, se protegidos os membros posteriores (Fabricious-Moeller 1922) ou o baço(Jacobson 1949), sobreviviam em percentagem significativa. • Ratinhos transplantados com algum sucesso terapêutico, em experiências levadas a cabo por Van Bekkum e de Vries (Leiden), no entanto os animais morriam de uma síndroma chamada doença secundária caracterizada por desnutrição, diarreia e alterações da pele.

4. O início da transplantação Primeiros relatos 1957 Thomas e Van Bekkum. Acidente nuclear na Jugoslávia 1958 com exposição de 6 físicos a doses letais de radiação. Após infusão de medula óssea de dador foi possível demonstração de engraftement por modificação do grupo sanguíneo (Mathé). Criando espaço é possível colocar uma nova medula.

5. Histocompatibilidade • 1936 descoberta por Gorer de antigénios de histocompatibilidade no ratinho. • 1958 Dausset descreve o primeiro antigénio HLA humano. Em 1960 e 70 estabelecido o sistema de tipagem HLA humano levando à possibilidade de selecção de dadores • Nos anos 50 e 60 diversos transplantes são realizados, com sucesso quase restrito aos gémeos singénicos, em doentes com leucemias agudas refractárias multitratadas.

6. Primeiros transplantes com sucesso • Mathé em 1963 descreve o primeiro caso com “engraftement” e sobrevivência para além de 1 ano • Thomas em 1972 descreve o primeiro caso de anemia aplástica transplantada com sucesso, com dador familiar HLA idêntico. • Nas décadas de 60 e 70 são desenvolvidos os regímens de condicionamento

7. A formação de uma quimera A coexistência de dois “seres” com imunologias diferentes O receptor e o enxerto É necessário evitar a agressão do receptor ao enxerto (rejeição) e modular a agressão do enxerto ao receptor (GvHD)

8. Desenvolvimento da imussupressão • A descoberta da ciclosporina A veio permitir a realização de transplantação. • Os regímens de profilaxia do GvHD com CyA + MTX + corticosteróide. • Soros antilinfocitários e anticorpos monoclonais.

9. A deplecção T • A deplecção de células T do enxerto veio permitir a diminuição da doença de enxerto contra hospedeiro...mas a taxa de recaídas aumentou muito! • A reacção de enxerto contra o tumor é fundamental para o controlo da doença no contexto do transplante alogénico.

10. Passos de um transplante • Selecção de doentes: patologia apropriada e sem condições associadas que contra-indiquem o procedimento • Selecção de dadores (familiares compatíveis) sexo, idade, gestações, etc. • Estabelecimento e início do regímen de condicionamento • Colheita do produto e sua infusão

13. A selecção de um dador

15. Escolha do produto a transplantar e do regime de condicionamento

16. A colheita A primeira fonte utilizada de progenitores hematopoiéticos foi a medula óssea, colhida por punção das cristas ilíacas sob anestesia geral. Mobilização de progenitores para o sangue periférico com factores de crescimento e/ou quimioterapia e colheita por citaferese

18. E os doentes sem dador? • Dos doentes que necessitam de AloTMO apenas 35% têm dador familiar compatível. • Porque não utilizar a medula do próprio doente para intensificar a dose da quimioterapia, com ou sem manipulação do enxerto? • Selecção negativa e positiva

19. Porquê intensificar a dose de quimioterapia? • Uma das formas de ultrapassar a resistência dos tumores é pela escalada de dose. • A resposta dose-dependente é fácil de demonstrar “in vitro” e em modelos animais, sendo no entanto difícil de provar em estudos clínicos, particularmente se o “end-point” for a sobrevivência.

20. Como aumentar a dose? • As doses dos citostáticos são estabelecidas devido a toxicidades limite. • Para um número significativo de citostáticos a toxicidade limite é a mielotoxicidade (alquilantes e combinações que incluam alquilantes) • Se “pouparmos” a medula à toxicidade destes fármacos, poderemos aumentar muitas vezes a dose terapêutica e...também descobrir toxicidades que não conhecíamos.

21. E do ponto de vista prático? • Recolhemos e congelamos as células progenitoras hematopoiéticas (medula ou PBSCs) • Administramos o(s) fármaco(s) seleccionado(s) • Após 6 a 7 semi-vidas do fármaco podemos reinfundir a medula

22. Fontes alternativas células • Dadores não familiares • Células de cordão umbilical

24. Transplantar que patologias • Transplantes alogénicos: • Doenças hemato-oncológicas • Leucemia mielóide crónica • Leucemia linfoblástica aguda • Leucemia mielóide aguda • Sindromas mielodisplásicas • Linfomas • Anemia aplástica • Hemoglobinopatias

25. Transplantar que patologias2 • Doenças metabólicas • Imunodeficiências congénitas • Anemia de Fanconi

26. Transplantes autólogos • Linfomas não Hodgkin • Selecção dos doentes que beneficiam de quimioterapia intensiva • Doentes em segunda resposta

27. Resultados do estudo PARMA

28. Doença de Hodgkin • Doentes refractários a primeira linha terapêutica ou em recaída. • Único estudo randomizado miniBEAM vs BEAM + ATMO mostra vantagens significativas em taxa de respostas, sobrevivência livre de eventos e progressão da doença • Fica por estabelecer a utilidade do ATMO em primeira linha, em doentes de particular mau prognóstico, pela dificuldade em definir este grupo.

29. Mieloma múltiplo • Aceite como tratamento de escolha em primeira linha. Os objectivos são o aumento da sobrevida, da independência do hospital e do tempo livre de doença

30. E se diminuíssemos a dose? • Se no contexto alogénico o mais importante é a reacção do enxerto contra o tumor, com imunossupressão moderna poderíamos criar espaço para a criação de uma quimera mista e modular esta resposta

31. Transplantes não mieloablativos

32. Vantagens dos transplantes não mieloablativos • Realizáveis em ambulatório • Muito menor toxicidade do condicionamento • Possibilidade de transplantar doentes “inaceitáveis” para transplantes convencionais (mais velhos e mais doentes)

33. Desvantagens dos transplantes não mieloablativos • Ausência do efeito antitumoral do condicionamento • Necessidade de uma sobrevivência mínima de 6 meses para ter efeito terapêutico • Procedimento experimental ainda não testado

34. Áreas de desenvolvimento dos transplantes não mieloablativos • Linfomas de baixo grau e LLC • Leucemia mielóide aguda • Carcinoma de células renais • Leucemia mielóide crónica

35. Conclusões • A escalada de dose permite obter curas em doentes “refractários” a quimioterapia convencional • Para onde nos dirigimos: para transplantes mais modulados, menos tóxicos, mais inteligentes.