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SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE, BRADYKININE ET PAROI VASCULAIRE

SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE, BRADYKININE ET PAROI VASCULAIRE. Angiotensine II Bradykinine. Paroi vasculaire. Synthèse Métabolisme. Cellules cibles. Foie. Angiotensinogène. Pancréas. Rein. Gldes salivaires. Kallicréine. Rénine. Bradykinine. Cellule endothéliale. Enzyme de conversion.

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SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE, BRADYKININE ET PAROI VASCULAIRE

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Presentation Transcript

  1. SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE, BRADYKININE ET PAROI VASCULAIRE

  2. Angiotensine II Bradykinine Paroi vasculaire Synthèse Métabolisme Cellules cibles

  3. Foie Angiotensinogène Pancréas Rein Gldes salivaires Kallicréine Rénine Bradykinine Cellule endothéliale Enzyme de conversion Angiotensine III Angiotensine IV Angiotensine II (1-7) Kininogène Angiotensine I Peptides inactifs Angiotensine II

  4. Régulation du système rénine-angiotensine Angiotensinogène •  Oestrogènes, corticoïdes, H. thyroïdiennes, AII, inflammation, néphrectomie, traitement par IEC. •  Atteintes hépatiques : cirrhose, insuffisance cardiaque

  5. Système β-adrénergique Régulation du système rénine-angiotensine Synthèse de la rénine

  6. Stimulation du système β-adrénergique Artériole afférente  Synthèse et libération rénine  PA TCD - Macula densa Rénine – stimuli de la synthèse • Etat de choc • IC avec bas débit • Sténose artère rénale • Passage en orthostatisme…  [Na+]

  7.  Synthèse  Ca ++ intra-cellulaire  AMPc  Synthèse  Ca++ intra-cellulaire  GMPc Régulation cellulaire de la synthèse de rénine

  8. Prorénine Prorénine Pré-prorénine Rénine active Rénine active Rénine active Granule de sécrétion Appareil de Golgi Protogranule • Stimulation aigue • Libération des stocks •  Rénine active • Stimulation chronique •  Synthèse •  Rénine active et prorénine • Recrutement des C  hyperplasie • de l’appareil juxta-glomérulaire

  9. Angiotensinogène Rénine _ Angiotensine I Enzyme de conversion Angiotensine II Rénine – rétrocontôle négatif

  10. Zn Zn EC IC NH2 COOH Forme soluble circulante dosable Forme membranaire = ectoenzyme Enzyme de conversion de l’angiotensine • Localisation: • endothélium (poumon) • epithélia digestif et rénal (TCP) • macrophage • Enzyme non spécifique = plusieurs substrats • Angiotensine I, Bradykinine, Substance P, LH-RH… •  Sarcoïdose, agression de la paroi vasculaire, traitement par IEC

  11. Insertion: II Taux d’ECA bas Délétion: DD Taux d’ECA élevé ID Taux d’ECA intermédiaire ? Liaison avec pathologies cardio-vasculaires Enzyme de conversion - Polymorphisme

  12. AII AI Rénine ACE ATR ATR Cellule Endothéliale Rénine AII Angiotensinogène AI ACE ATR Cellule Musculaire Lisse Fibroblastes Système Circulant Angiotensinogène Système Tissulaire Lésion vasculaire   système tissulaire

  13. Rôles physiologiques de l’angiotensine II et de la bradykinine • Régulation du bilan hydro-sodé • Régulation de la pression artérielle • Remodelage vasculaire

  14. Kininogène Foie Angiotensinogène Pancréas Rein  Gldes salivaires Angiotensine I Bradykinine Kallicréine Rénine Cellule endothéliale  Peptides inactifs AngiotensineII Enzyme de conversion IEC Angiotensine III Angiotensine IV Angiotensine II (1-7) • Antagonistes: • Bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II • Bloqueurs des récepteurs de la bradykinine • Modèles d’animaux génétiquement modifiés

  15. D ’après Maddedu et coll, Circulation 1997 Bradykinine • Diminue la PA • Effet vasodilatateur

  16. D’après Tsutsumi et coll, JCI, 1999 Angiotensine II • Augmentation de la PA • Vasoconstriction

  17. P2 P1 r Q l R = 8. n . l /  . r4 n = viscosité sanguine; l = longueur du vaisseau; constantes à court terme PAm = Qc . RAS résistances artériolaires Q = P1 - P2 / R DP = Q . R R = k / r4 Vasoconstriction artériolaire   r   RAS   PAm Vasodilatation artériolaire   r   RAS   PAm

  18. L ’angiotensine II et la bradykinine sont impliqués dans le remodelage vasculaire • directement par leurs effets sur la croissance cellulaire et sur la production de matrice extra-cellulaire. • indirectement en modifiant le niveau de PA.

  19. t R Pt h Force orthogonale= P transmurale Force tangentielle = Contrainte pariétale Loi de Laplace simplifiée t = P . r / h

  20. AII BK AT1 B1/B2 PLC PLC PLA2 PLC/PLD PLA2 AT1 AT1 B1/B2 PLA2 PLC/PLD PLA2 AT2 ? Récepteurs de l ’angiotensine II et de la bradykinine 7 domaines trans-membranaires liés aux protéines G

  21. Bradykinine Cellule Endothéliale Inflammation  AA PC Lipooxygénase Cyclo-oxygénase I Leucotriènes PGH2 PGI2 synthase PLA2 PGI2 AC ATP AMPc PKA Cellule Musculaire Lisse  Ca++ Relaxation Effet anti-prolifératif Bradykinine - Formation de prostacycline (PGI2)

  22. Prolifération CE Angiogénèse Bradykinine VEGFR-2 B2 PLC L-arg  citrulline + NO + +  Ca++ eNOS NO GTP  GMPc Guanylate cyclase PKG Relaxation Effet anti-prolifératif CML/fibroblaste Bradykinine – formation de NO

  23. Défaut d ’angiogénèse tumorale Kininogène Rats BN Kallicréine •  vasodilatation flux – • dépendant • Cardiopathie hypokinétique Bradykinine  ACE  TA et néphropathie si diabète B2 •  TA avec cardiomyopathie •  résistances coronaire et rénale Peptides inactifs

  24. AII AT1 AT1 PLA2 PLC/PLD NADH NADPH oxydase  Ca++/ PKC  ROS Cellule endothéliale Production de NO Ponts acto-myosine Hypertrophie / croissance  matrice extra-¢ / fibrose CML / fibroblaste Effet pro-coagulant Pro-inflammatoire Cellules circulantes Angiotensine II - Effets biologiques cellulaires des récepteurs AT1 Inactivation du NO

  25. Angiotensine II Entrée Ca++ Canal CaL AT1 MLC PLC PKC IP3 DAG MLC-kinase MLC phosphatase Récepteur IP3 MLC- P Ca++ Pont actine-myosine Contraction de la CML  Ca++ • PKC • Stimulation MLC kinase • Inhibition MLC phosphatase • Régulation protéines régulatrices

  26. Angiotensine II EGF-R AT1 PLC Ras  Ca++ MAP-kinases c-fos, c-jun PKC  Synthèse protéique • Hypertrophie cellulaire •  MEC •  Prolifération Croissance cellulaire

  27. Angiotensine II Chemokines: MCP-1, IL-8, IP-10... Chemo-attraction Activation Adhésion  PAI-1 Molécules d ’adhésion: VCAM-1, ICAM-1, P-sélectine... Cytokines: IL-6, TNF-, IL-1 Prolifération Différentiation Effets pro-coagulant et pro-inflammatoire  ROS NF-B

  28. Angiotensine II Bradykinine NO AT1 Canal Ca L PLC PKC  ROS  Ca++ GTP  GMPc Guanylate cyclase MLC kinase Ca ATPase / canal Ca L PKG Contraction Relaxation Relations entre la BK et l’AII dans la CML

  29. Dépression de la Vasodilatation Inflammation Dysfonction Endothéliale Agrégation Plaquettaire Hypertrophie / Hyperplasie des Cellules MusculairesLisses Alain Nitenberg 2002

  30. 140 120 Diamètre Coronaire (% Base) 100 *** Témoins 80 *** Diabétiques *** 60 *** *** ** NS NS ** *** Diabétiques vs Témoins **P<0,01 **P<0,001 (vs Base) p<0,01 p<0,001 p<0,001 NS p<0,001 -7 -6 -5 -8 Base ISDN 10 M 10 M 10 M 10 M Nitenberg et coll. Diabetes 1993; 42: 1017-1025. Diabète et Dilatation Endothélium-Dépendante

  31. SUJET TÉMOIN DIABÉTIQUE

  32. LDL-oxydées Hyperglycémie AII, ET Ca-Calmoduline Caveoline 1 Hsp 90 Akt kinase Arg /  ADMA NADPH / O2 Déficit en folate/ hyperhomocystéinémie Phosphorylation  BH4 eNOS AII Dysfonction endothéliale Dysfonction endothéliale« Découplage » de l’activité de eNOS NO Anion superoxyde

  33. Kininogène Angiotensinogène Kallicréine Rénine  Bradykinine Angiotensine I ECA IEC  B2 AngiotensineII NO, PGI2 AT1 Vasodilatation Inhibition de la prolifération Angiogénèse Vasoconstriction Hypertrophie / prolifération Pro-inflammatoire Pro-coagulant

  34. IEC et études cliniques • HTA (prévention Ire et IIre) • Effet de l’AII sur les AVC? • Insuffisance cardiaque • Fonction rénale • Post-infarctus du myocarde / Remodelage ventriculaire / prévention de l’IDM •  « événements ischémiques » •  de la survenue des cancers ( effet anti-angiogénique?) • Rôle de la BK? • Rôle de l’AII et des récepteurs AT2? • Effet propre des IEC (captopril)?

  35. Rôle de l’AII dans l’angiogénèse • Rôle du récepteur AT2 • Rôles des métabolites de l’AII

  36. AII AT1 + + CE PLC AT1 PLC ? L-arg  NO eNOS  Ca++ VEGF NO NO Angiogénèse Angiotensine II et angiogénèse(tumeur / ischémie)

  37. Angiotensinogène Rénine Angiotensine I ECA AngiotensineII AT1 AT2 Vasoconstriction Hypertrophie / prolifération Effet? Pro-inflammatoire Pro-coagulant

  38.  niveau de PA proportionnel au nombre de copie de gènes Angiotensinogène 0 à 4 gènes Rénine Angiotensine I ECA  PA et anomalies rénales AngiotensineII  PA et réponse à l ’AII AT1 AT2  PA et réponse à l ’AII

  39. Synthèse de kininogénase et de BK par la paroi vasculaire Relaxation CML et  PA Hypertrophie cellulaire • Apoptose • Effet anti-angiogénique AT2

  40. Angiotensine I Angiotensine II (1-7) Récepteur spécifique ECA / ECA 2 NEP Chymase Angiotensine II APA AT1 & AT2 Angiotensine III APA APN AT4 Angiotensine IV APN Peptides inactifs Métabolites de l'angiotensine II

  41. Chemo-attraction Activation Adhésion NF-B Angiotensine II (1-7) Angiotensine III Angiotensine IV Prolifération Différentiation Relaxation / Inhibition de la prolifération Contraction / hypertrophie Effets des métabolites de l’angiotensine II

  42. Angiotensinogène Rénine Kininogène Angiotensine I Kallicréine ECA Bradykinine AngiotensineII ATII (1-7) AT1 ATIII; ATIV AT2 B2 Vasodilatation Inhibition de la prolifération Angiogénèse NO, PGI2 Vasoconstriction Hypertrophie / prolifération Hypertrophie Apoptose Pro-inflammatoire Pro-coagulant

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