230 likes | 501 Views
Úprava farmakoterapie u pacienta s chronickou renální insuficiencí: které léky jsou nejvíce nebezpečné?. Prof. MUDr. Sylvie Dusilová Sulková, DrSc. Subkatedra nefrologie; Klinika gerontologická a metabolická LF UK a FN v Hradci Králové.
E N D
Úprava farmakoterapie u pacienta s chronickou renální insuficiencí: které léky jsou nejvíce nebezpečné? Prof. MUDr. Sylvie Dusilová Sulková, DrSc. Subkatedra nefrologie; Klinika gerontologická a metabolická LF UK a FN v Hradci Králové
Farmakokinetika a její změny při snížení/selhání funkce ledvin Vybrané skupiny léků – dávkování při snížení funkci ledvin Vybrané léky s nefrotoxickým rizikem Osnova
Základní farmakokinetické ukazatele • biologická dostupnost (F, %) • (zdánlivý) distribuční objem (VD, l/kg)podíl celk. množství léku v organismu a plasmatické koncentrace vysoká vazba na bílkoviny a vys.rozpustnost ve vodě: nízký VD • vazba na bílkoviny (%) albumin (kys.ll.), glykoprotein (baze) - rovnováha mezi váz. a volnousložkou • vazebné interakce • clearance (eliminace) (CL, l/hod)renální a extrarenální; fU = podíl vylučovaný ledvinami variabilita: genetic.vybavení; interakce; onemocnění jater / ledvin • (biologický) poločas (t1/2, hod) eliminační konstanta: podíl CL a VD
Změny farmakokinetických parametrů při snížené funkci ledvin • biologická dostupnost (F, %) velká variabilita; ovlivnění absorbce (poruchy motility, pH změny, interakce s antacidy aj.); změna biotransformace v játrech • (zdánlivý) distribuční objem (VD, l/kg) změny hydratace; vztah mezi změnou vazby na bílkoviny plasmy a mezi VD • vazba na bílkoviny (%) sníž. hlavně u kys. látek;pokles koncentrace albuminu, změna vazeb.afinity • clearance (eliminace) (CL, l/hod) poruchy hepatální eliminace: nevýzn. při ren.onem (výj: např. morfin-6-glukuronid);renální eliminace: pokles paralelně s poklesem GF • (biologický) poločas (t1/2, hod) prodloužení (paralelně se změnou clearance)
Principy dávkování lékůpři snížené funkci ledvin Úvodní dávkaléku - nezměněna (Vd * IBW * Cp ) Udržovací dávka: Df = t1/2 norm / t1/2 sníž fce ledvin a) interval nezměněný, dávka snížená Dávka při sníž.fci ledvin = normální dávka * Df Léky s úzkým terapeutickým spektrem/krátkým poločasem b) dávka nezměněná, interval prodloužený Interval při sníž.fci ledvin = normální interval / Df Léky se širokým terapeutickým spektrem/dlouhým poločasem c) kombinace změny dávky a změny intervalu
Farmakokinetické údaje a dávkování: srovnání dvou betablokátorů parametr atenolol carvedilol ren.vyluč(%): > 90 < 2 poločas norm/ESRD (hod) 6,7 / 15 - 35 5 - 8 / 5 - 8 vazba (%) 3 95 VD (L/kg) 1,1 1- 2 běžnédávkování50-100 mg/24 hod 25-50 mg/12 - 24 hod Dávkování při CKD: i) GF > 50 ml/min (nezm) (nezm) ii) 10 - 50 ml/min 50% /48 hod (nezm) iii) < 10 ml/min 30 - 50% / 72 hod (nezm)
Digoxin • poločas: norm 36 - 44 hod / ESRD 80 - 120 hod • vazba na bílkovíny: 20 - 30% • distribuční objem: 5 - 8 l/kg • vyluč. ledvinami: 76 - 85% dávkování: i) 100% / 24 hod ii) 25 - 75% / 36 hod iii) 10 - 25%/ 48 hod (tj 0,125 mg/kg obden) při ESRD: Vd snížen; clearancesnížena; monitorování hladin: optimálnì určit hladinu za 12 hod po podání úvodní dávka: redukce (50%) nízké hladiny K + a Mg 2+ a dehydratace zvyšují toxicitu
Aminoglykosidová antibiotika poločas: amikacin 1,4 - 2,3/17 - 150; gentamicin 1,8/20 - 60 hod vazba<5%; Vd 0,25 l/kg, vyluč.ledvinami: 95% běžné dávkování: amikacin 7,5 mg/kg/12 hod; gentamicin 1,7 mg/kg/8 hod Dávkování při snížené funkci ledvin: i) 60 - 90% / (8- ) 12 hod nebo 100% /12 - 24 hod iii) 20 - 30% / 24 - 48 hod nebo 100% 48 / 72 hod Pac. s hmotnosti 60 kg: amikacin gentamicin norm. dávky 450 mg/ 12 hod 100 mg/ 8 hod i) 300 mg/ 12 - 24hod 75 mg/ 8 - 12 hod iii) 100 mg/ 24 - 48hod 30 mg/ 24 - 48 hod nebo 450 mg/ 48 - 72 hod 100 mg/ 48 - 72 hod
Sedativa, hypnotika a léky užívané v psychiatrii benzodiazepiny: vhodná pro pouze krátkodobé používání hepatální eliminace, t1/2 obvykle nezměněn dávka 100% (midazolam a chlordiazepoxin: 50%) flumazenil (antagonista): norm.dávkování SSRI hepatální eliminace, t1/2 - nezměněn/prodloužen, VD přibl. 25 l/kg fluoxetin a sertralin: dávky nezměněny paroxetin: při ESRD dávka 50% tricyklická antidepresiva: obvykle 100% dávka lithium carbonicum: redukce dávky na 25-50% při ESRD, monitorování hladin
Antihypertenziva • vyluč.ledvinami obvykle do 40%, dávky nezm: adrenergní a serotoninové modulátory vasodilatátory blokátory kalciových kanálů • vyluč.ledvinami různé, dávky mohou být modifikovány ACEI beta-blokátory • diuretika - při GF < 0,5 ml/s: nepodávat amilorid, triamteren, spironolakton (toxicita) thiazidy: neúčinné kličková diuretika: zvýšit dávky
Některé další skupiny léků (I) Analgetika • hepatální eliminace= žádná nebo malá úprava dávkování • narkotika: riziko útlumu CNS • ASA: nepodávat vyšší dávky Antiarytmika • velká individuální variabilita odpovědi • prokainamid: N-acetylprokainamid vyluč.ledvinami(rozdílný antiarytmický úèinek) Antikonvulsiva • fenytoin: snížená vazba, zvýšený VD. Nutné monitorování hladin Antidiabetika • nepodávat biquanidy při snížení funkce ledvin! • Insulin – prodloužení poločasu při snížení fce ledvin = snížení dávek
Některé další skupiny léků (II) Léky ovlivňující krevní srážlivost Nezměněné dávkování:heparin,streptokináza, ticlopidin, warfarin Snížené dávky (ESRD): indobufen (25%, tj 1/2 tbl/d) kys.tranexamová (10%, tj 2,5 mg/kg 3xd) Antihistaminika:obvykle nezm. dávkování (výj. : cetirizin) Antagonisté H2 receptorù a inhibitory proton.pumpy vyluč.ledvinami: ranitidin: až 80%, t1/2 prodloužen omeprazol: nevyluč., t1/2 nezm. dávkování při ESRD: ranitidin: 25% omeprazol: nezm.
vysoké krevní zásobení velký povrch renálního tubulárního epitelu dostupnost specifických metabolických procesů – tubulární resorpce látek koncentrační schopnost ledvin vysoká metabolická aktivita – vysoké metabolické nároky schopnost vytvořit toxický produkt z původního netoxického při biotransformaci Predispozice ledvin k lékovému poškození
Lék Mechanismus Penicilín, Sulfonamidy, Prokainamid Vaskulitída ACEI;sartany (losartan) Sníženíintraglomerulární rezistence Cyklosporin Trombotická mikroangiopatie NSAID;cyklosporin;radiokontrastní látky Vazokonstrikce, ischémie Aminoglykosidy, Acetaminofen, Amfotericín, Protinádorové léky Poškození epitelových buněk (tubulů) Antibiotika, NSAID, Analgetika, Cisplatina, Nitrosourea Tubulointersticiální nefritída Cyklosporin; Lovastatín Myoglobinurie Sulfonamidy, Metotrexat, Alopurinol Tubulární obstrukce Amfotericin, NSAID, Diuretika Snížení exkrece H+, K+ Cyklofosfamid, NSAID, Lithium ADH rezistence Nefrotoxicita léků
Léčba hypertenze Nefroprotektivita (snížení intraglomerulárního tlaku; snížení proteinurie) Kardioprotektivita (snížení remodelace LK) Souběžně riziko: Hyperkalémie Pokles renálních funkcí = nutné monitorování koncentrací kalia a kreatininu v séru ACE inhibitory a sartanyRenin-Angiotensin-Aldosteron System a regulaceexkrece draslíku v ledvinách Palmer, B. F. N Engl J Med 2004;351:585-592
Rizikové faktory renální (preexistující onemocnění ledvin) nerenální (DM; stav hydratace) lékové (opakovaná expozice, množství farmaka, jiné potenciálně nefrotoxické léky neovlivnitelné (věk) Rozdíly v nefrotoxicitě: Iodixanol a Iohexol Nefrotoxicita kontrastních látek Aspelin, P. et al. N Engl J Med 2003;348:491-499
Preventivní opatření při používaní radiokontrastu Používat Nepoužívat volumoexpanze diuretika manitol a furosemid nízko-nebo izoosmolární radiokontrastní látky vysokoosmolární radiokontrastní látky nízke dávky radiokontrastu renální vazodilatátory hydratace fyziologickým roztokem hydratácie„polovičním“ fyziologickým roztokem jiné zobrazovací metody než radiokontrastní gadolinuim místo iodových preparátů hemofiltrace po podání radiokontrastu Hemodialýza (?) N-acetylcystein? (jiné nefroprotektivní postupy??) Kombinace diuretika + ACEI
Akutní tubulointersticiální nefropatie Hypersenzitivní reakce – nezávislá na dávce. Vznik 2-40 dní po expozici. Léky: antibiotika (peniciliny; aminoglykosidy; cefalosporiny), sulfonamidy; NSAID jiné (allopurinol, cimetidin, ACEI,....) Klinicky: hematurie (často makroskopická, pyurie (eosinofily), proteinurie (většinou do 2g/den); někdy celkové příznaky (teplota; exantém) Antibiotika obvykle souběžná systémová reakce NSAID • celkové příznaky obvykle chybí, u části pacientů nefrotický syndrom a selhání ledvin • Ibuprofen, naproxen • snížení krevního tlaku/dehydratace urychlují vznik selhání ledvin
Chronické tubulointersticiální nefropatie NSAID, lithium, cisplatina, cyklosporin, analgetika Různé mechanismy poškození nefronu Analgetická nefropatie = chronická intersticiální neinfekční nefritida • u pacientů užívajících analgetické kombinace (aspirin+acetaminofen+kofein) pravidelněa v nadměrných dávkach. • rozsah poškození koreluje s množstvím analgetika • Iniciálním místem poškození jsou papily (kde léky dosahují maximálních koncentrací) – nekrózy Lítium - nejběžnějším vedl. úč je vazopresin-rezistentní nefrogenní diabetes insipidus (doprovázený často distální tubulárnoí dysfunkcí) Cyklosporín vazokonstrikce mikrovaskulárníhořečiště – zpoč.reversibilní poškození, .. ireversibilní. Monitorování hladin léku Protinádorové léky přímá tubulární toxicita – obraz akutního selhání ledvin. Nejč – cisplatina.
změny farmakokinetiky někrerých léků/lékových skupin při onemocnění ledvin nefrotoxický potenciál řady léků volba léku, dávek, intervalů; preventivní a profylaktická opatření monitorování hladin/účinku (pozitivního vs nežádoucího) racionální a uvážlivý přístup k farmakoterapii Léky a ledviny: doporučení pro praxi „méně = více“