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PD Dr. med. et rer. nat. M. Joerger Medizinische Onkologie&Hämatologie Kantonsspital

Zirkulierende micro-RNA in Patienten mit NSCLC. PD Dr. med. et rer. nat. M. Joerger Medizinische Onkologie&Hämatologie Kantonsspital St.Gallen (CH). miRNA in NSCLC | Übersicht. Entstehung und Funktion intrazellulärer miRNA Exkretion von miRNA: Exosomen Zirkulierende miRNA: Host oder Tumor?

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Presentation Transcript

  1. Zirkulierende micro-RNA in Patienten mit NSCLC PD Dr. med. et rer. nat. M. Joerger Medizinische Onkologie&Hämatologie Kantonsspital St.Gallen (CH) ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 11/24/2013

  2. miRNA in NSCLC | Übersicht • Entstehung und Funktion intrazellulärer miRNA • Exkretion von miRNA: Exosomen • Zirkulierende miRNA: Host oder Tumor? • Regulation von miRNA • miRNA und Tumorgenese • Rolle von miRNA beim NSCLC: prädiktiv, prognostisch? • Ausblick ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 11/24/2013

  3. Entstehung und Funktion intrazellulärer miRNA • Gruppe der ‘nicht-kodierenden RNA’s’ • Andere: small-interfering RNA (siRNA), small-nucleolar RNA (snoRNA), circular RNA (circRNA), long-enhancer non-coding RNA (lncRNA) etc. • miRNA sind RNA-Einzelstränge aus 19-24 Nukleotiden • Bindung an komplementäre mRNA • Degradierung und Funktionsverlust des entsprechenden Proteins • Regulation der Transkription und/oder Translation Protein-kodierender Gene 1 ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 11/24/2013 1Ling et al, Nature Rev Drug Discovery 2013;12: 847

  4. Entstehung und Funktion intrazellulärer miRNA ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 11/24/2013 1Ling et al, Nature Rev Drug Discovery 2013;12: 847

  5. Entstehung und Funktion intrazellulärer miRNA • Negative Regulation der Genexpression am häufigsten • Weitere Interaktionen: • Stimulation der Translation von Ziel-mRNA1 • Globale Proteinsynthese-Steigerung durch Ribosomen-Synthese2 • Tumorsuppressor-Gene und Onkoproteine können ihre tumormodulierende Wirkung über miRNA erzielen • MYC > miRNA-19 > PTEN-Inhibition > AKT-Aktivierung • P53 > Induktion von miRNA-34a-c > Hemmung klonogenen Tumorwachstums • Direkte tumormodulierende Wirkung auch durch Mutationen in regulierenden miRNA’s ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 11/24/2013 Kong et al, Lancet Oncol 2012; 13: e249–58

  6. Exkretion von miRNA: Exosomen • miRNA im zirkulierenden Blut • Stabil, keine Degradierung durch RNasen • Interzelluläre Signalkaskaden • Exkretion via Exosomen oder passiv (Zell-Zerfall, leakage) • Aufnahme in Zellen via Endozytosis • Membran-Bindungsstellen vermutet ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 11/24/2013 1Ling et al, Nature Rev Drug Discovery 2013;12: 847

  7. Zirkulierende miRNA: Host oder Tumor? • miRNA-Nachweis in Plasma und Serum1 • Keine generelle miRNA-Überexpression in murinen Xenografts1 • Nachweis von tumorspezifischen miRNA1 • 100%-ige Sensitivität und Spezifität in virtuellem Maus-Xenograftmodell1 • Moderate Korrelation tumorspezifischer miRNA mit Tumorvolumen • Tumor-miRNA in nicht Zell-gebundener Form (Exosomen, frei?) ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 11/24/2013 1Mitchell et al, PNAS 2008;105(30): 10513-18

  8. Regulation von miRNA: Überblick • Chromosomale Abnormitäten • Polymorphismen, Deletionen, Amplifikationen • Epigenetische Veränderungen ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 11/24/2013 1Iorioet al, J Clin Oncol 27:5848-5856

  9. miRNA und Tumorgenese ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 11/24/2013 Kong et al, Lancet Oncol 2012; 13: e249–58

  10. miRNA beim NSCLC: Screening[1] • 14-miRNA signature discriminates COPD from lung cancer1 • Specificity 89%, sensitivity 91%1 ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 11/24/2013 1Leidinger et al, Lung Cancer 74 (2011) 41– 47

  11. miRNA beim NSCLC: Screening[2] • Circulating miRNA-125bdiscriminates healthy volunteers from patients with lung cancer1 • Specificity/sensitivity: ROC-AUC 79%1 ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 11/24/2013 1Yuxia et al, J Cancer Res Clin Oncol 2012

  12. miRNA beim NSCLC: Screening[3] • miRNA als Teil eines breiten Screenings für Lungenkarzinome? ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 11/24/2013 1Bianchi et al, ecancer 2012, 6:246

  13. Prognostische miRNA beim NSCLC • 303 P mit NSCLC Stadium I-IIIA1 • 4-miRNA-Signatur mit signifikant prognostischem Wert1 • miRNA-486, -30d, -1, -499 ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 11/24/2013 1Hu et al, Clin Oncol 2010; 28:1721-1726

  14. Prognostische miRNA beim NSCLC • 88 P mit NSCLC Stadium I-III1 • miRNA-21 signifikant korreliert mit Stadium und Überleben1 • Auch Diskriminierung zwischen Gesunden und P mit NSCLC ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 11/24/2013 1Wang et al, Journal of Surgical Oncology 2011;104:847–851

  15. Prognostische miRNA beim NSCLC • 220 P mit NSCLC Stadium I-III1 • miRNA-223 und let-7 signifikant korreliert mit Überleben1 • Auch Diskriminierung zwischen Gesunden und P mit NSCLC ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 11/24/2013 1Heegaardet al, Int J Cancer (2012); 130:1378-86.

  16. Prognostische miRNA beim NSCLC • 63 P mit metastasierendem NSCLC1 • 3 prognostische Gruppen, oligo- und polymetastatische P • Charakteristisches miRNA-Profil in oligo-/polymetastatischem NSCLC ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 11/24/2013 1Lussier et al, PLOS ONE 2012;7(12): e50141

  17. miRNA beim NSCLC: Überblick ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 11/24/2013 Lin et al, Br J Cancer (2010); 103: 1144-48

  18. miRNA als prädiktiver Marker in P mit NSCLC • 50 P mit metastasiertem NSCLC1 • Translationale Substudie (SAKK 19/05) • Erstlinienbehandlung mit Erlotinib/Bevacizumab, Zweitlinien-behandlung mit Chemotherapie • 6-miRNA-Signatur mit signifikantem, prognostischem Wert1 ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 11/24/2013 1Joerger, Baty, Früh, Brutscheet al, EMCTO 2013 (Abstract)

  19. miRNA als prädiktiver Marker in P mit NSCLC • miRNA-665 significant prädiktiver Wert (Response nach Erstlinien-behandlung)1 • Keine signifikanten Veränderungen des miRNA-Profils in den ersten 24 Stunden ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 11/24/2013 1Joerger, Baty, Früh, Brutscheet al, EMCTO 2013 (Abstract)

  20. miRNA beim NSCLC: Ausblick • Mehr funktionelle Daten wichtig zum Verständnis einzelner miRNA’s • Definition Tumor-assoziierter und (möglicherweise) Wirt-assoziierter miRNA’s • Validierung diagnostischer und prognostischer miRNA’s • Definition prädiktiver miRNA’s wichtiger Schritt zur potentiellen klinischen Implementierung ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 11/24/2013

  21. …..vielen Dank für die Aufmerksamkeit ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 11/24/2013

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