Ana Márcia Vilela Brostel – R3 Unidade de Neonatologia – HRAS Coordenação; Márcia Pimentel/Paulo R. Margotto Brasília, 1

1. HIPERNATREMIA E HEMORRAGIA INTRAVENTRICULAR GRAU III/IV EM RECÉM-NASCIDOS DE EXTREMO BAIXO PESOHypernatremia and grade III/IV intraventricular hemorrhageamong extremely low birth weight infantsW-H Lim1, R Lien1, M-C Chiang1,3, R-H Fu1, J-J Lin2,3, S-M Chu1, J-F Hsu1 and P-H Yang11Division of Neonatology, Chang Gung Children’s Hospital, Chang Gung Memorial Hospital, Taoyuan, Taiwan; 2Division of PediatricNeurology, Department of Pediatrics, Chang Gung Children’s Hospital, Chang Gung Memorial Hospital, Taoyuan, Taiwan and3Graduate Institute of Clinical Medical Sciences, Chang Gung University College of Medicine, Taoyuan, TaiwanJ Perinatol 2011: 31: 193–198. Ana Márcia Vilela Brostel – R3 Unidade de Neonatologia – HRAS Coordenação; Márcia Pimentel/Paulo R. Margotto Brasília, 10 de maio de 2011 www.paulomargotto.com.br

2. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso • Hemorragia intraventricular (HIV)- alta morbidade entre os recém-nascidos pré-termos (RNPT) extremos; • Incidência vem diminuindo, porém é um fator de risco para o aumento de mortalidade e morbidade neste grupo; • 90% HIV ocorre nos 3 primeiros dias de vida; • Incidência inversamente proporcional a IG e ao peso de nascimento;

3. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso • Fatores de risco: • Sexo masculino; • Rotura prematura de membranas; • Tipo de parto; • Reanimação neonatal; • Sepse precoce; • Síndrome do desconforto respiratório; • Hipo ou hipercarbia; • HIPERNATREMIA

4. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso • Estudo caso-controle • Realizado na UTIN - Chang Gung – Taiwan; • Estudo Retrospectivo - usando banco de dados da UTIN; • Objetivo - minimizar variáveis confundidoras e definir fatores de risco para HIV em RNPT extremos; • Foram selecionados RNPT de janeiro de 2002 a junho de 2009;

5. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso • Estudo caso-controle • RN com peso ao nascer ≤1000g e IG ≤26 semanas; • Com diagnóstico de HIV grau III/IV; • Ultrassonografia de crânio (USG) crânio nos 3 primeiros dias- classificação de Papile et al; • HIV III/IV – consideradas HIV graves; • Excluídos - RN com malformações cerebrais, características dismórficas, anomalias congênitas sugestivas de síndromes genéticas ou metabólicas, anomalias cromossômicas e RN com infecção do SNC confirmada nos 3 primeiros dias de vida.

6. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso • Estudo caso-controle • Grupo controle - RN com ultrassonografia normal, peso (+-100g), idade gestacional (IG) de (+-1 semana); IG definida pela data da última menstruação (DUM). • Prontuários analisados de acordo com variáveis ​​pré-natais e pós-natais: • variáveis ​​pré-natais: uso de corticóide pré-natal, paridade materna, febre materna, corioamnionite, pré-eclâmpsia, hemorragia antes parto, placenta prévia e ruptura prematura de membranas;

7. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso • Estudo caso-controle • variáveis ​​intra-parto: tipo de parto; IG, Peso corporal ao nascimento, Apgar de 1 e 5 min., intubação e reanimação em sala de parto. • Variáveis pós-natais: o uso de inotrópicos, síndrome do desconforto respiratório, pneumotórax, sepse, persistência do canal arterial e tratamento do canal arterial arterial. • Desfechos clínicos, tais como mortalidade, leucomalácia periventricular e hidrocefalia pós-hemorrágica também foram coletados.

8. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso • Protocolo da UTIN- peso corporal aferido diariamente; • Balanço hídrico a cada 8h, Entrada/Saída = definido como a diferença entre a maior e menor Entrada/Saída nos 3 primeiros dias de vida; • Infusão líquida- SG 5%- Taxa Hídrica de 80 a100mL/kg no 1º dia de vida; • Nível sérico dos eletrólitos colhidos ao nascimento, 12h de vida, 24h de vida e repetidos quando necessário; • Níveis séricos alterados de sódio foram registrados nos 3 primeiros dias de vida.

9. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso • Protocolo da UTIN- • Hemoglobina, plaquetas, tempo de protrombina, tempo de protrombina parcial ativada – • Diferenças- ∆Hb, ∆plaquetas, ∆TP (tempo de protrombina), ∆TTPa (tempo de protrombina ativada) • Gasometria arterial- • Diferenças- ∆PCO2, ∆pH, ∆PO2

10. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso • Protocolo da UTIN- • Esteróide pré-natal – considerado quando uma dose de betametasona ou dexametasona antes do parto; • Febre materna - temperatura > 38º , 72 horas antes do parto; • Corioamnionite – diagnosticada clinicamente; pelo menos um dos seguintes: febre materna > 38º C, leucocitose materna, odor fétido do líquido amniótico e cultura positiva de líquido amniótico • Uso de inotrópicos - uso de dopamina, dobutamina, milrinona ou adrenalina nos primeiros 3 dias de vida.

11. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso • Protocolo da UTIN- • Síndrome do desconforto respiratório - diagnosticado com base na necessidade de um ventilação mecânica ou surfactante, juntamente com achados radiológicos. • Pneumotórax – diagnóstico radiológico, RN que necessitaram de toracocentese ou inserção de dreno de tórax; • Sepse- definida se os sintomas clínicos ocorressem dentro dos primeiros 3 dias de vida, com hemocultura positiva;

12. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso • Protocolo da UTIN- • Leucomalácia Periventricular - foi definida como parênquima com hiperecogenicidade ao redor dos ventrículos, documentada com exames USG craniano, após 21 dias de vida. • Hidrocefalia pós-hemorrágica - diagnosticada por meio de USG ou tomografia computadorizada de crânio com evidências de dilatação ventricular.

13. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso • Protocolo da UTIN- • A análise estatística foi realizada no programa SPSS versão do software 15.0; • Os dados categóricos foram analisados ​​utilizando o teste-padrão X2 ou teste exato de Fisher, quando apropriado; • Os dados contínuos foram analisados ​​utilizando o teste do t, para comparação entre os grupos.

14. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso • Protocolo da UTIN- • A significância estatística foi definida como P ≤ 0.05; • As variáveis ​​significativas da análise univariada foram consideradas por meio de um modelo de regressão logística; • As variáveis ​​independentes foram consideradas significativas e associada com HIV grave, se P≤ 0,05; • Para todos os resultados foram registrados o odds ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (IC).

15. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso • RESULTADOS • Entre janeiro de 2002 e junho de 2009, 347 recém-nascidos prematuros com peso de 1000g e IG de 26 semanas foram internados; • 37 RN desenvolveram hemorragia intraventricular grave nos primeiros 3 dias de vida;

16. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso • RESULTADOS • Um RN foi excluído por falta registros médicos e dados clínicos, portanto, 36 recém-nascidos foram incluídos como grupo de estudo; • A incidência de HIV grave foi de 10,7% (37/347) entre todas as crianças com peso de nascimento ≤ 1000 g e IG ≤ 26 semanas. • Treze (13/37; 35,1%) crianças com HIV severa desenvolveram hidrocefalia pós-hemorrágica e em dois houve necessidade uma derivação ventriculoperitoneal de(13/02, 15,4%).

17. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso • RESULTADOS • A taxa de mortalidade foi de 47,2% (17/36) no grupo HIV e 13,9% (5 / 36) no grupo controle; • Na grupo HIV, oito recém-nascidos prematuros morreram nos primeiros três dias de vida, mas nenhum deles morreu dentro das primeiras 24 h de vida, e todos os óbitos foram relacionados a convulsão intratável, hemorragia intraventricular ou choque hipovolêmico.

18. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso • RESULTADOS • Nenhum dos pacientes do grupo controle morreu nos primeiros 3 dias; • Dois pacientes no grupo HIV apresentaram leucomalácia periventricular correspondendo a uma incidência de 5,4%. • Em contraste, nenhum dos pacientes do grupo controle desenvolveu leucomalácia periventricular.

19. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso • RESULTADOS • Os dados demográficos, pré-natal e fatores intraparto não houve diferença entre o grupo HIV e grupos de controle; • RN do sexo masculino tinham um risco aumentado de desenvolvimento de HIV grave (77,8 vs 50,0%, P = 0,014); • Parto vaginal, reanimação na Sala de Parto e Apgar baixo no quinto minuto também foram associados com HIV severa;

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22. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso • RESULTADOS • Rotura prematura de membranas e uso de esteróide pré-natal foram mais comuns no grupo controle (55,6 e 63,9%, respectivamente) do que no grupo HIV (33,3 e 47,2%, respectivamente), mas não tão significativo (P=0,058 e P=0,236, respectivamente). • A incidência de corioamnionite clínica não houve diferença significativa entre os dois grupos (11,1 vs 13,9%, P = 1,0).

23. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso • RESULTADOS • Todos as crianças desenvolveram síndrome de desconforto respiratório e necessitaram de surfactante; • Pneumotórax (16,7 vs 2,8%, P = 0,107) e o uso de inotrópicos no nascimento (91,7 vs 75,0%, P = 0,058) foram mais comuns no grupo IVH, mas não significativamente. • Dois pacientes do grupo da HIV apresentaram sepse por Escherichia coli e Streptococcus viridians nos 3 primeiros dias de vida. • Ambos os grupos tiveram uma taxa similar da persistência do canal arterial e necessidade de ligadura cirúrgica.

24. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso

25. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso • RESULTADOS • Os níveis de hemoglobina no nascimento foram significativamente < no grupo HIV. (P = 0,037). • O grupo HIV também teve significativamente menor nível de hemoglobina (P<0,001) e plaquetas (P <0,001) nos 3 primeiros dias de vida. • Não houve diferença nos níveis de tempo de protrombina ou tempo de tromboplastina parcial ativada ao nascimento entre os dois grupos.

26. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso • RESULTADOS • Ambos os grupos tinham pH semelhantes e níveis de PaO2 ao nascimento. • Os bebês do grupo HIV tiveram níveis mais elevados de PaCO2 ao nascer (P = 0,057), • Crianças do grupo HIV apresentaram flutuações significativamente maiores nos níveis de PCO2 (P = 0,001) e pH (P <0,001);

28. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso • RESULTADOS • A quantidade total de fluido, balanço hídrico e perdas foram similares entre os dois grupos. • Os bebês do grupo HIV tinham níveis de sódio significativamente maiores ao nascimento (146,8 vs 142,9 mEq/ l ;. P = 0,027). • O maior nível de sódio foi 162,6 mEq/l no grupo HIV, em comparação com 148,8 mEq/l no grupo controle (P <0,001). • A flutuação dos níveis séricos de sódio foi mais acentuada no grupo HIV (17,3 vs 6,2 mEq/L, P <0,001).

29. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso • RESULTADOS • Crianças com alterações nos níveis séricos de sódio de mais de 13 mEq/L tiveram um risco maior de desenvolver hemorragia intraventricular severa (P <0,001); • Não houve diferença significativa na ocorrência de hiperglicemia ou hipoglicemia entre os dois grupos; • Após análise univariada, os parâmetros significativos foram reunidos de modo a excluir os fatores de confundimento através da realização de análise de regressão logística multivariada.

30. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso • RESULTADOS • Os resultados mostraram que: • Variação de Na> 13 mEq/l (OR ajustada 12,4, IC 95% 1,9-82,7), parto vaginal (OR ajustada 7, IC95% 1,5-32,8), • Sexo masculino (OR ajustada 13,6, IC95% 2-90) ; • Variação da Hb ao nascer (OR ajustado de 1,7, 95% IC 1,2-2,4) estavam fortemente associados com o desenvolvimento de HIV grave.

32. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso • Discussão • A hipernatremia é comum na maioria dos prematuros e é causada por desidratação e não por excesso de sódio; • Em prematuros com IG <26 semanas, a perda de água insensível é elevada (pode ser > 200ml/Kg/dia!) e a diurese precoce e balanço hídrico negativo podem levar à desidratação isotônica do compartimento do fluido extracelular e perda de peso subseqüente pós-natal, durante os primeiros dias de vida. • Uma perda de peso entre 10% - 15% é comum entre os pré-termos (PT) de muito baixo peso, no entanto, o Na+ sérico permanece normal.

33. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso • Discussão • Hipernatremia está relacionada a uma alta taxa de mortalidade em pacientes com hemorragia subaracnóide; • A hipernatremia causa contração cerebral e conseqüente ruptura vascular, com hemorragia cerebral e HIV; • Em resposta a contração induzida pela hipernatremia, o cérebro humano inicia uma resposta adaptativa, gerando osmóis idiogênicos, que aumentam as concentrações intracelulares de Na+ para restaurar a água perdida; • Esse fenômeno aumenta a suscetibilidade do cérebro ao edema celular e à hemorragia.

34. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso • Discussão • Baraton et al. relataram que alterações nos níveis de sódio sérico em mais de 13 mEq/L estiveram significativamente associados com HIV grave; • Semelhante a estudos prévios, os resultados indicaram que os RN do sexo masculino tiveram um risco aumentado de desenvolvimento de hemorragia intraventricular grave.

35. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso • Discussão • Os RN do sexo masculino prematuros apresentaram maior fluxo sanguíneo cerebral e uma maior incidência de alteração da pressão arterial como resultado da desregulação da dopamina, norepinefrina e serotonina (em estudos animais); ambos os fatores contribuem para injúria do tipo hipoperfusão-reperfusão, levando à ruptura dos vasos imaturos da matriz germinativa e consequente hemorragia; • A associação entre parto normal e HIV é controversa. Neste estudo, parto normal foi fator de risco para severa HIV (baixo fluxo na VCS, decorrente da inabilidade do coração imaturo de vencer a alta resistência sistêmica após o nascimento. Como a maior parte das HIV ocorre após restabelecimento do fluxo na veia cava superior (VCS) , assume-se injúria da hipoperfusão x reperfusão seja a causa da HIV tardia) .

36. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso Fluxo normal na VCS foi observado entre os bebês com HIV precoce. Isto sugere que o ciclo hipoperfusão x reperfusão ocorreu mais cedo! A evidência de hemorragia intraventricular precoce sugere que lesão ocorreu no período intra-parto;

37. Hipernatremia e hemorragia intraventricular em recém-nascidos de extremo baixo peso • Discussão • Apesar do estudo ser limitado pelo tamanho da amostra relativamente pequena e natureza retrospectiva, • O estudo mostrou uma associação significativa entre hipernatremia e HIV grave; • Além disso, as flutuações de hemoglobina, parto vaginal, sexo masculino e as flutuações de sódio foram associados com um risco aumentado de hemorragia intraventricular grave; • A relação causal da hipernatremia e HIV grave ainda precisa ser melhor esclarecida.

38. ABSTRACT

39. Referências em forma de links: Volpe JJ. Intracranial hemorrhage: Germinal matrix-intraventricular hemorrhage In: Volpe JJ (ed) Neurology of the Newborn. 4th edn. WB Saunders: Philadelphia, 2001 pp 428. Fanaroff AA, Stoll BJ, Wright LL, Carlo WA, Ehrenkranz RA, Stark AR, et al., NICHD Neonatal Research Network. Trends in neonatal morbidity and mortality for very low birthweight infants. Am J Obstet Gynecol 2007; 196: 147. | Article | PubMed Heuchan AM, Evans N, Henderson Smart DJ, Simpson JM. Perinatal risk factors for major intraventricular haemorrhage in the Australian and New Zealand Neonatal Network 1995–97. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2002; 86: 86–90. | Article Vohr B, Ment LR. Intraventricular hemorrhage in the preterm infant. Early Hum Dev 1996; 44: 1–16. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | Linder N, Haskin O, Levit O, Klinger G, Prince T, Naor N et al. Risk factors for intraventricular haemorrhage in very low birth weight premature infants: a retrospective case-control study. Pediatrics 2003; 111: 590–595. | Article Gawlowski Z, Aladangady N, Coen PG. Hypernatraemia in preterm infants born at less than 27 weeks gestation. J Paediatr Child Health 2006; 42(12): 771–774. | Article | PubMed | ISI Papile LA, Burstein J, Burstein R, Koffler H. Incidence and evolution of subependymal and intraventricular hemorrhage: a study of infants with birth weights less than 1500 gm. J Pediatr 1978; 92: 529–534. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | Laing IA, Wong CM. Hypernatraemia in the first few days: is the incidence rising? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2002; 87: 158–162. | Article Lorenz JM, Kleinman LI, Kotagal UR, Reller MD. Water balance in very low birth weight infants: relationship to water and sodium intake and effect on outcome. J Pediatr 1982; 101: 423–432. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | Rees L, Shaw JCL, Brook CGD, Forsling ML. Hyponatraemia in the first week of life in preterm infants: part II Sodium and water balance. Arch Dis Child 1984; 59: 423–429. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |

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42. Consultem também:

43. Obrigado! Dra. Ana Márcia, Dra. Débora, Dr. Paulo R. Margotto e Dra. Márcia Pimentel Médicos da Unidade de Neonatologia Do HRAS