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IRSN estruturalmente NOVO para o tratamento do Transtorno Depressivo Maior

IRSN estruturalmente NOVO para o tratamento do Transtorno Depressivo Maior. DESVENLAFAXINA (succinato de desvenlafaxina monoidratado). Dr. José Luiz de Oliveira. Impacto da Depressão: aspectos Emocional, Físico e Funcional. IMPACTO Ruptura do cotidiano gerando incapacidade : No trabalho

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IRSN estruturalmente NOVO para o tratamento do Transtorno Depressivo Maior

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Presentation Transcript

  1. IRSN estruturalmente NOVO para o tratamento do Transtorno Depressivo Maior DESVENLAFAXINA (succinato de desvenlafaxina monoidratado) Dr. José Luiz de Oliveira

  2. Impacto da Depressão: aspectos Emocional, Físico e Funcional IMPACTO Ruptura do cotidiano gerando incapacidade: • No trabalho • Em casa • Nos relacionamentos com colegas, amigos e familiares EMOCIONAL • Humor deprimido • Irritabilidade • Sentimento de isolamento FÍSICO FUNCIONAL • Dores musculares • Falta de energia/fadiga • Problemas de sono • Perda de libido • Alteração de peso • Dificuldade de concentração • Falta de motivação • Prejuízo social, profissional e familiar DSM-IV-TR®. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000:349-356.

  3. Regulação da NE e 5-HT versus Funcionalidade do Paciente Noradrenalina Serotonina Energia4 Interesse3 Motivação3 Concentração4 Função Cognitiva4 Impulsividade1 Libido4 Apetite4 Irritabilidade5 Ansiedade3 Humor Depressivo4 Dores / Sintomas Físicos2 1. Lucki I. Biol Psychiatry. 1998;44:151-162. 2. Jann MW, Slade JH. Pharmacotherapy. 2007;27:1571-1587. 3. Delgado PL, Coconcea C. Norepinephrine in mood disorders. In: Ordway GA, Schwartz MA, Frazer A, eds. Norepinefrina Cerebral: Neurobiologia and Terapêutica Cambridge, UK: Cambridge Universidade Press; 2007:363-384.4. Stahl SM. Psicofarmacologia Essencial: Aplicações Práticas e Base Neurocientífica. 2nd ed. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2000:152. 5. Young SN, Leyton M. Pharmacol Biochem Behav. 2002;71:857-865.

  4. Succinato de Desvenlafaxina: IRSN Estruturalmente Novo • Novo IRSN • O-desmetilvenlafaxina (ODV) é o principal metabólito ativo da venlafaxina • O succinato de desvenlafaxina monoidratado foi desenvolvido a partir da ODV e da adição de um grupo de sal CH3 N CH3 CO2H • H2O HO CO2H HO Desvenlafaxina Pristiq® - Informação da Bula / Efexor® XR – informação de bula.

  5. DESVENLAFAXINA: razão 5-HT/NE in vitro*† 0,100 0,075 Razão 5-HT/NE [valores EC50]* 0,050 0,025 0,000 Desvenlafaxina Venlafaxina 5-HT=serotonina; NE=norepinefrina. *Dados baseados em estudo in vitro medindo a metade da concentração efetiva máxima (EC50) do Pristiq® e venlafaxina (nM) valores de inibição para NE e 5-HT : Valores EC50 (nM): Pristiq®: 531±113 (NE), 47±19 (5-HT); venlafaxina: 646±120 (NE), 31±7 (5-HT). †A atividade relativa está na proporção de 5-HT EC50 para NE EC50. Dados ne arquivo, Wyeth Pharmaceuticals Inc.

  6. Succinato de Desvenlafaxina: Farmacologia Clínica 11 Pristiq® - Informação de Bula

  7. Metabolização de Drogas:1-3CYP450 e Glicoproteína-P • Isoenzimas hepáticas do Citocromo P450: - Principal grande via de metabolização de drogas e outras substâncias exógenas • Isoenzima 2D6 do CYP450: - Principal via de metabolização de drogas dentro do CYP450 - Capacidade varia de acordo com genótipo (metabolizadores rápidos e lentos) • Glicoproteína – P Transportadora (PGP): - Transportadora de fármacos envolvida diretamente na absorção e na eliminação das substâncias 1. EGAPP Working Group. Genet Med. 2007; 9:819-825. 2. Topic E, et al. Clin Chem Lab Med. 1998;36:655-658. 3. Pristiq® - Informação de Bula.

  8. Desvenlafaxina – Ação Farmacológica Direta Succinato de desvenlafaxina METABOLIZAÇÃO • Sem utilização relevante da via da isoenzima 2D6 do CYP450 • Primariamente por conjugação (glucoronidação) no fígado (~19%) • Oxidação apenas em <5% (3A4) • Grande parte eliminado na urina em sua forma inalterada • Não é substrato nem inibidor da Glicoproteína-P transportadora (PGP) CYP2D6 Substância já Farmacologicamente Ativa Pristiq® - Informação de Bula.

  9. Metabolizador rápido (n=7) 0 DESVENLAFAXINA:Farmacocinética Previsível 250 Metabolizador lento (n=7) 200 150 Concetração Plasmática Média de Desvenlafaxina (ng/mL) 100 50 0 20 40 60 80 100 Tempo (h) Dados de estudo aberto, de 2 períodos, de grupo paralelo, cruzado, avaliando doses únicas de Pristiq® 100 mg e Efexor® XR 75 mg em voluntários sadios que eram metabolizadores rápidos ou metabolizadores lentos através da isoenzima CYP2D6 (N=14). Metabolizadores rápidos = população normal; Metabolizadores ultra-rápidos não foram avaliados. ≤10% da população é de metabolizadores lentos.

  10. ... PRINCIPAL CONCLUSÃO Baixa Probabilidade de Interação Medicamentosa

  11. DESVENLAFAXINA (succinato de desvenlafaxina monoidratado) Dados de Eficácia

  12. Desvenlafaxina:Ensaios Clínicos de Eficácia em TDM CritériosComuns: • Desenho • Randomizado, duplo-cego, controlado por placebo • Duração • 8 semanas • Pacientes • Pacientes ambulatoriais adultos com Transtorno Depressivo Maior (TDM)(HAM-D17 ≥20 no basal) • Endpoint primário • Mudança na Escala de Avaliação para Depressão de Hamilton (HAM-D17) a partir do basal • Endpoints secundários • Escala de HAM-D17 e MADRS: taxas de resposta e remissão • Alteração na Impressão Clínica Global de Melhora (CGI-I) a partir do basal • Escala de HAM-D6 (“6 itens”) • Avaliação da função do indivíduo através da Escala de Sheehan Dados de arquivo, Wyeth Pharmaceuticals Inc.

  13. Desvenlafaxina:Ensaios Clínicos de Eficácia em TDM • 9 principais ensaios clínicos • Mais de 3000 pacientes adultos (ITT) • Primeiros estudos com doses de 100 a 400 mg/dia • Ensaios clínicos seguintes mostraram a eficácia na dose de 50 mg/dia • Nenhum benefício adicional em doses maiores que 50 mg/dia • Eventos adversos e drop-out mais freqüentes em doses maiores que 50 mg/dia. Dados de arquivo, Wyeth Pharmaceuticals Inc.

  14. Desvenlafaxina:Ensaios Clínicos de Eficáciaem TDM Desvenlafaxina 50 mg/dia Dados agrupados de 2 estudos clínicos duplo-cegos, randomizados, controlados por placebo de dose fixa de 8 semanas de 50 mg/dia. e 100 mg/dia, de Pristiq® conduzidos em adultos com 18 anos ou mais que apresentaram TDM (N = 930). O endpoint primário foi a redução significativa no escore total HAM-D17. Dados dos braços de 50 mg apresentados. Análise da Última Observação Efetuada (LOCF) apresentada. *Escala de Taxa de Depressão de Montgomery e Asberg. †Resposta:=50% abaixo do escore basal. ‡Remissão: Escala de Avaliação para Depressão de Hamilton HAM-D17≤7; Remissão: MADRS ≤ 12. Dados de arquivo, Wyeth Pharmaceuticals Inc.

  15. Alteração no escore total HAM-D17† Discontinuation rates due to adverse events† Taxas de descontinuação devido a eventos adversos † PRISTIQ 50 mg PRISTIQ 100 mg PRISTIQ200 mg PRISTIQ400 mg 0 30 -2 -4 17.7 20 14.7 -6 Alteração média a partir do ponto de referência Incidência (%) 8.7 -8 10 4.1 3.8 n=320 n=320 -10 n=429 n=311 n=300 n=309 0 * * -12 n=419 Placebo (n=636) PRISTIQ 50 mg‡ (n=317) PRISTIQ 100 mg‡ (n=424) PRISTIQ 200 mg‡ (n=307) PRISTIQ 400 mg‡ (n=317) * n=314 * -14 Placebo *P<0,001 †Análise agrupada de 5 estudos de curto prazo, duplo-cegos, controlados por placebo, de doses fixas. ‡Protocolos incluem titulação mínima. Dados de arquivo, Wyeth Pharmaceuticals Inc. Desvenlafaxina:Ensaios Clínicos de Eficáciaem TDM

  16. Desvenlafaxina:Ensaios Clínicos de Eficáciaem TDM 70 * Desvenlafaxina 50 mg/dia n=314 ‡ † Placebo n=314 n=312 60 * n=312 n=311 50 n=311 n=311 § n=311 40 n=314 Pacientes (%) 30 n=311 20 10 0 CGI HAM-D17 MADRS HAM-D17 MADRS Resposta Remissão *P<0,001 †P=0,002 ‡P=0,001 §P=0,012 *P<0,001 Análise agrupada de dados de 2 ensaios duplo-cegos, randomizados, controlados por placebo, com doses fixas de Pristiq® 50 mg/dia e 100 mg/dia. Resposta CGI = escore de 1 ou 2; HAM-D/MADRS resposta ≥50% abaixo o basal Escala de Avaliação para Depressão de Hamilton HAM-D17 remissão=escore de .≤ 7; MADRS remissão=escore de .≤ 12. Dados de arquivo, Wyeth Pharmaceuticals Inc

  17. Desvenlafaxina:Ensaios Clínicos de Eficáciaem TDM 15 Alteração no escore de HAM-D61 Semanas de Terapia Baseline Sem.1 Sem. 2 Sem. 3 Sem. 4 Sem. 6 Sem. 8 0 Desvenlafaxina 50 mg/dia (n=314) -1 Placebo (n=311) -2 * -3 * Alteração do bsal -4 * -5 * -6 * -7 * -8 *P<0,05 Pooled data from 2 double-blind, randomized, placebo-controlled, fixed-dose, 8-week trials of Pristiq® 50 mg/day and 100 mg/day; last-observation-carried-forward (LOCF) analysis shown. Data on file, Wyeth Pharmaceuticals Inc. 1. Lecrubier Y, et al. Eur Psychiatry. 2007;22:252-255.

  18. Medida funcional através de resultados sobre: Trabalho Vida social/atividades de lazer Vida familiar/responsabilidades em casa Medida do nível de disfunção associado com TDM: 0 = nenhuma deficiência 10 = deficiência muito grave Taxas de inaptidão no trabalho e social 1 = nenhuma reclamação, atividade normal 5 = os sintomas mudam radicalmente ou frustram o trabalho normal ou as atividades sociais. Em ensaios clínicos pivotais, SDS foi avaliada no basal e nas semanas 2, 4, e 8 Escala de Funcionalidade de Sheehan (SDS) TRABALHO Muito gravemente (Eu nunca faço isto) Grau de Piora Levemente Moderadamente Notadamente Não em todos VIDA SOCIAL / ATIVIDADES DE LAZER (com outras pessoas em festas, socialização, visitação, encontro, passeio, clubes, e entretenimento) Muito gravemente (Eu nunca faço isto) Grau de Piora Levemente Moderadamente Notadamente Não em todos VIDA FAMILIAR / RESPONSABILIDADES DOMÉSTICAS (Por exemplo com relação aos membros da família, pagamentos de contas, gerenciamento da casa, shopping e limpeza) Grau de Piora Muito gravemente (Eu nunca faço isto) Levemente Moderadamente Notadamente Não em todos Adaptado com a permissão de Sheehan D. Dados de arquivo, Wyeth Pharmaceuticals Inc.

  19. Desvenlafaxina:Ensaios Clínicos de Eficáciaem TDM Escore Total na Escala de Funcionalidade de Sheehan 1 Escala de Funcionalidade de Sheehan em Domínio Individual1 Desvenlafaxina 50 mg/dia Desvenlafaxina 50 mg/dia (n=311) Placebo Placebo (n=308) 12.0 †n=301 Trabalho† * n=294 10.0 Atividade social e de lazer n=311 * 8.0 n=309 6.0 n=311 Melhora Principal * Vida familiar e doméstica n=309 4.0 Inaptidão social e profissional * n=305 n=306 2.0 0 1 2 3 4 0.0 Melhora Principal *P≤0,001 † P=0,075 Análise agrupada de dados de 2 estudos randomizados, duplo-cegos, de 8 semanas. A Escala de Deficiência de Sheehan é uma medida validada e bem estabelecida de resultados funcionais através dos seguintes domínios: trabalho, atividades sociais, e vida familiar.2 Dados de arquivo, Wyeth Pharmaceuticals Inc. 1. Leon AC, et al. Intl J PsychiatryMed.1997; 27:93-105.

  20. ... ESTUDOS SUGEREM QUE ... 50 mg/dia: Dose Inicial = Dose Terapêutica Sem Necessidade de Titulação

  21. DESVENLAFAXINA (succinato de desvenlafaxina monoidratado) Dados de Segurança e Tolerabilidade

  22. Desvenlafaxina: Eventos Adversos Mais Comuns Concentram-se nas primeiras semanas de tratamento *Incidência =2% e duas vezes a taxa do placebo no grupo Pristiq® 50-mg ; n=317 †Dados agrupados de 2 ensaios duplo-cegos, randomizados, controlados por placebo de dose fixa de Pristiq®. Pristiq ® - Informações de Bula

  23. Desvenlafaxina 50 mg/dia: Náusea Incidência * Incidência X Tempo* Grave, <1% 40 Moderada, 6% Desvenlafaxina 50 mg (n=317) 30 Placebo (n=636) Leve, 15% Incidência (%) 16% na Semana 1 20 10 Nenhuma, 78% 0 1 2 3 4 Semanas de Terapia Níveis semelhantes ao placebo após uma semana Somente ~1% dos pacientes descontinuaram devido a náusea *Dados agrupados de 5 ensaios duplo-cego, randomizados, controlados por placebo, de 8 semanas e dose fixa de 50, 100, 200, e 400 mg/dia de Pristiq®. Dados do braço 50-mg (n=317) e placebo (n=636) mostrados. Dados por gravidade durante o período de terapia. Somente 2 dos ensaios incluíram dose de 50 mg Dados de arquivo, Wyeth Pharmaceuticals Inc.

  24. Desvenlafaxina: Drop-out Taxa de Descontinuação do Tratamento devido a Eventos Adversos †Dados agrupados de 2 ensaios duplo-cegos, randomizados, controlados por placebo de dose fixa de Pristiq®. Pristiq® - Informações de Bula.

  25. Desvenlafaxina: Disfunção Sexual 20 Desvenlafaxina 50 mg/dia Placebo Relatos espontâneos 15 10 Incidência de reações adversas (%)* 1% 5 4 3 1 1 1 1 1 1 <1 0 0 0 0 Outras Disfunções Sexuais Anorgasmia Redução da libido Retardo Ejaculatório Disfunção Erétil Ausência de Ejaculação Mulheres† Homens‡ *Incidência de reações adversas da função sexual que ocorrem em % com o uso de Pristiq® 50 mg em pacientes com Transtorno Depressivo Maior (TDM). †Tamanho da amostra, mulheres: placebo, n=397; PRISTIQ 50 mg, n=209 ‡Tamanho da amostra, homens: placebo, n=239; Pristiq® 50 mg, n=108 Pristiq® - Informação de Bula

  26. Desvenlafaxina: Alteração do Peso Corpóreo* Não houve diferença estatística na alteração do peso médio entre pacientes com desvenlafaxina e os com placebo 3.00 2.00 1.00 Alteração da média do basal (kg) 0.00 0 Placebo Mesmos resultados encontrados até o momento em estudo aberto com ≧6 meses de evolução - 0,4 -1.00 Desvenlafaxina 50 mg/dia -2.00 -3.00 *Dados agrupados de 2 ensaios duplo-cegos, randomizados, controlados por placebo, de dose fixa do Pristiq® 50 mg/dia Pristiq® -- Informação de Bula

  27. Desvenlafaxina: PA e FC Dose terapêutica recomendada Dados agrupados de 5 ensaios duplo-cegos, randomizados, controlados por placebo, de dose fixa de 50, 100, 200, e 400 mg/dia de Pristiq® em adultos com Transtorno Depressivo Maior (TDM) (N=1924). *A manutenção da hipertensão foi definida como a pressão arterial diastólica em posição supina oriunda do tratamento ≥90 mm Hg e ≥10 mm Hg acima do basal por 3 visitas consecutivas. **supina Pristiq® - Informação da Bula.

  28. Desvenlafaxina: Hipertensão Sustentada Dados agrupados de 5 ensaios duplo-cegos, randomizados, controlados por placebo, de dose fixa de 50, 100, 200, e 400 mg/dia de Pristiq® em adultos com Transtorno Depressivo Maior (TDM) (N=1924). *A manutenção da hipertensão foi definida como a pressão arterial diastólica em posição supina oriunda do tratamento ≥90 mm Hg e ≥10 mm Hg acima do basal por 3 visitas consecutivas. **supina Pristiq® - Informação da Bula.

  29. Desvenlafaxina: Perfil Lipídico Dose terapêutica recomendada Pristiq ® - Informação da Bula.

  30. Desvenlafaxina: Sintomas de Retirada • Recomendada redução gradual da dose (administração menos freqüente de 50 mg/dia) e não a interrupção abrupta. • Mesmos sintomas geralmente associados à retirada de ISRS e outros IRSN • Avaliação através da SSDE (Lista de Sinais e Sintomas de Descontinuação) • Os sintomas de retirada mais comuns foram náusea, vertigem, diarréia e irritabilidade Dados dearquivo, Wyeth Pharmaceuticals Inc.

  31. Desvenlafaxina: Sintomas de Retirada Resultados pela SSDE 30 Desvenlafaxina 50 mg/dia (n=259) Desvenlafaxina: até 50% dos pacientes Placebo: até 36% dos pacientes Placebo (n=319) 20 Escores Médios dos Sinais† 10 * 0 Período Basal Semana 1 Semana 2 Semana 3 (FET) pós pós pós *P<0,001 †Dados de estudos de curto prazo, duplo-cego, controlado por placebo. FET=final em terapia. Dados de arquivo, Wyeth Pharmaceuticals Inc.

  32. DESVENLAFAXINA (succinato de desvenlafaxina monoidratado) Posologia e Apresentações

  33. DESVENLAFAXINA: Posologia Posologia Recomendada • Dose recomendada de 50 mg, via oral, uma vez ao dia, com ou sem alimento • Aumento para 100 mg/dia a critério médico Populações Especiais • Insuficiência renal grave ou terminal: 50 mg em dias alternados. • Insuficiência hepática: nenhum ajuste de dose é necessário • Idosos: nenhum ajuste de dose é necessário Contra-indicações, advertências e precauções • Esperadas para a classe dos IRSN PRISTIQ® - Informação da Bula.

  34. DESVENLAFAXINA: Apresentações Comprimidos de liberação controlada • Embalagens comerciais com 14 e com 28 cp de 50 mg de desvenlafaxina • Embalagens comerciais com 14 cp de 100 mg de desvenlafaxina Pristiq® - Informação da Bula.

  35. Pristiq (succinato de desvenlafaxina monoidratado)- APRESENTAÇÕES COMERCIAIS: Pristiq 50 mg: cartucho com 14 e 28 comprimidos revestidos de liberação controlada. Cada comprimido contém 50 mg de desvenlafaxina. Pristiq 100 mg: cartucho com 14 comprimidos revestidos de liberação controlada. Cada comprimido contém 100 mg de desvenlafaxina. INDICAÇÕES: Tratamento do transtorno depressivo maior. Uso adulto. CONTRA-INDICAÇÕES: Hipersensibilidade ao succinato de desvenlafaxina monoidratado, ao cloridrato de venlafaxina ou a qualquer excipiente da formulação. Não deve ser usado em associação a um IMAO ou em, no mínimo, 14 dias após a descontinuação do tratamento com um IMAO. Deve-se esperar no mínimo 7 dias após a interrupção do succinato de desvenlafaxina antes de iniciar um IMAO. ADVERTÊNCIAS: Monitoramento quanto ao aparecimento de alterações incomuns de comportamento, piora da depressão e ideação suicida, especialmente ao iniciar a terapia ou durante alterações posológicas. Cautela em casos de mania ou hipomania ou história familiar. Síndrome da serotonina pode ocorrer particularmente com o uso concomitante de outras drogas serotoninérgicas ou que prejudicam o metabolismo da serotonina. Midríase foi relatada; portanto, pacientes em risco de glaucoma de ângulo fechado devem ser monitorados. PRECAUÇÕES: Não deve ser usado concomitantemente com produtos contendo venlafaxina ou desvenlafaxina. Aumentos da pressão arterial (PA) e da freqüência cardíaca foram observados particularmente com doses maiores. Quando existe aumento mantido da PA, a redução da dose ou a descontinuação deve ser considerada. Hipertensão preexistente deve ser controlada antes do início do tratamento. Cautela na administração a pacientes com distúrbios cardiovasculares ou vasculares cerebrais. Uso não recomendado em pacientes com angina instável. O controle periódico dos lipídios séricos deve ser realizado. Cautela na prescrição a pacientes com história de convulsões. Efeitos adversos de descontinuação podem ocorrer particularmente com a retirada súbita do medicamento. Cautela em pacientes predispostos a sangramento e em uso concomitante de drogas que afetam a coagulação ou agregação plaquetária. Não é esperado efeitos sobre as atividades que requerem concentração. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou lactantes sem orientação médica. REAÇÕES ADVERSAS: Possível aumento sérico de transaminases, de colesterol total e frações, de triglicérides e presença de proteinúria. Eventos muito comuns: náusea, boca seca, constipação, fadiga, tontura, insônia, hiperidrose, cefaléia. Eventos comuns: palpitações taquicardia, tinido, visão anormal, midríase, diarréia, vômitos, calafrios, astenia, nervosismo, irritabilidade, alteração de peso, elevação da PA, apetite diminuído, rigidez musculoesquelética, sonolência, tremor, parestesia, disgeusia, transtorno de atenção, ansiedade, sonhos anormais, nervosismo, diminuição da libido, anorgasmia, orgasmo anormal, hesitação urinária, disfunção erétil, ejaculação tardia, bocejos, erupção cutânea, fogachos. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Não são esperadas interações clinicamente relevantes com drogas inibidoras ou substratos das isoenzimas do CYP450, exceto, talvez, um possível aumento de suas concentrações se administrado com inibidores potentes da CYP3A4; ou exposição menor a uma droga concomitante que seja metabolizada pela CYP3A4; ou, ainda, aumento da concentração de uma droga concomitante que seja metabolizada pela CYP2D6. Não é indicado uso concomitante com IMAO. Cautela no uso com outros agentes serotonérgicos e com drogas que interfiram na hemostase. POSOLOGIA: 50 mg, via oral, uma vez por dia. Pacientes com insuficiência renal grave: 50 mg em dias alternados. Pacientes com insuficiência hepática: nenhum ajuste de dose é necessário. Pacientes idosos: não é necessário ajuste; porém, uma possível diminuição na depuração renal deve ser considerada. A descontinuação deve ser gradual. Venda Sob Prescrição Médica. Só Pode ser Vendido com Retenção da Receita. Registro MS – 1.2110.0273. Informações adicionais disponíveis aos profissionais de saúde mediante solicitação: Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda. – Rua Dr. Renato Paes de Barros, 1017 – 10o andar – Itaim Bibi, São Paulo – CEP 04530-001. Para informações completas, consultar a bula do produto. A persistirem os sintomas o médico deverá ser consultado. PRQ0708CDS1. MATERIAL DE DISTRIBUIÇÃO EXCLUSIVA À CLASSE MÉDICA.

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