Aktuelle Studien zur Therapie neuroendokriner Tumoren (NET)

1. Aktuelle Studien zur Therapie neuroendokriner Tumoren (NET) Ulrich-Frank Pape Medizinische Klinik m.S. Hepatologie & Gastroenterologie Charité, Campus Virchow-Klinikum, Universitätsmedizin Berlin (Prof. Dr. B. Wiedenmann)

2. Chromogranin A Neuroendokrine Tumoren des Magen-Darm-Trakts

3. Erwartungen an Therapie bei NET-Erkrankung Gesundheit = Tumorfreiheit gute Lebensqualität

4. Vorbeugung (=Prävention): nur bei MEN-1-Syndrom Heilung (=Kuration): nur durch Tumorentfernung (i.d.R. chirurg. R0-Resektion) begleitende antitumoröse Therapieverfahren zur Verbesserung des OP-Erfolgs (= neo-/ adjuvant), z.Zt. keine gesicherte Rolle bei NET Ist keine Heilung möglich werden palliative, d.h. die Erkrankung begrenzende, die Lebensqualität verbessernde lebensverlängernde Behandlungen eingesetzt Allgemeine Therapieziele bei NET-Erkrankung

5. Prozent der Patient [%] Die kurative Resektion ist langfristig leider nur bei einem relativ geringen Teil der Patienten zu erreichen. n = 363 Erfolg der operativen Tumorentfernung bei NET Resektion in kurativer Absicht: ~ 48 % kurative Resektion erfolgreich (R0): ~ 35 % Rezidiv-frei: ~ 17 %

6. Statistische (!) Überlebenszeit bei NET-Erkrankung Dickdarmkrebs: Stad. III <50% Stad. IV ~ 6 Monate behandelt ≤ 20 Monate 5-Jahres-Überlebensrate: 78,2 % 10-Jahres-Überlebensrate: 61,1 % mittlere Überlebensdauer: 123 Monate

7. Therapieziele bei NET-Erkrankung KEIN Nihilismus – nicht aufgeben!

8. Genaue Behandlungsziele bei NET-Erkrankung • Kontrolle Tumor-bedingter Symptome (=antisymptomatische Therapie) • Kontrolle des Tumorwachstums (= antiproliferative Therapie)

9. Ziele der antisymptomatischen Therapie

10. Ziele der antiproliferativen Therapie

11. ? • Probleme: • bessere Symptomenkontrolle • bessere Wachstumskontrolle • Was tun bei Therapieversagen? Therapieschema bei NET:

12. Warum klinische Studien? • medizinischer Fortschritt eröffnet neue Therapiemöglichkeiten • verbesserte Behandlungserfolge • höhere Heilungschancen • Erprobung dieser Therapien unter kontrollierten optimalen Bedingungen • Schutz vor (unnötiger) Patientengefährdung • Möglichkeit des Zugangs zu innovativen Therapien • langfristig: bessere Behandlungserfolge mit weniger Nebenwirkungen

13. Aktuelle klinische Therapiestudien bei NET • 1. Foregut - ENET-1 Studie • Streptozotocin/5-FU vs. Sandostatin LAR® 30mg i.m. • ProspektivRandomisiertOctreotidbei MIDgut-NET • bei Tm-Progress (PROMID) • 3. PTK 787/ZK 222584 bei progredienten • niedriggradig malignen NET • 4. RAD001 (Everolimus) bei progredienten • niedriggradig malignen Pankreas-NET

14. ENET-1-Studie Prospektive, randomisierte, europäische Multizenterstudie zum Vergleich von Biotherapie (=Sandostation LAR i.m.) und Chemotherapie (Streptozotocin/5-FU) bei NET des Pankreas und des Bronchialtraktes Einschlußkriterien: • gut-differenziertes neuroendokrines Karzinom - histologisch gesichert (inkl. Ki67-Index), - inoperabel oder metastasiert, - funktionell inaktiv, - gesicherter Tumorprogress (3 Monate) • zweidimensional messbare Erkrankung (CT/MRT) • therapienaiv bzgl. Sandostatin & ChemoTx (max. 3 Monate Therapie mit einem Somatostatin-Analogon) • Alter >18 Jahre < 75 Jahre, Karnofsky >60

15. Biotherapie BTx: • Nebenwirkungs-ärmer/-frei • Wirksamkeit nicht belegt • ambulant ENET-1-Studie Vorgehen: Arm 1: Sandostatin LAR 30 mg alle 28 d Arm 2: Streptozotocin (STZ) +5-FU STZ 500 mg/m2 i.v. Tag 1-55-FU 400 mg/m2 i.v. Tag 1-5 (Wh. Tag 43) Cross-over bei Progress Arm 1: Arm 2: • Chemotherapie CTx: • toxischer • Wirksamkeit belegt • stationär (je 1 Woche)

16. ENET-1-Studie Nebenwirkungen: Arm 1: Sandostatin LAR 30 mg alle 28 d - Bauchschmerzen - Blähungen, Fettstühle, Durchfall - Gallensteine - Vitamin B12-Mangel - selten Blutzuckererhöhung - Haarausfall Arm 2: Streptozotocin (STZ) +5-FU - Übelkeit, Erbrechen - Venenentzündung - Nierenschäden - Durchfall, Mundschleimhautentzündung - Blutarmut - vermehrte Infekte

17. PROMID Placebokontrollierte, prospektive, randomisierte Studie zur antiproliferativen Wirksamkeit vonOctreotid (=Sandostatin LAR) bei Patienten mit metastasierten, neuroendokrinen Tumoren desMidgut (PROMID) Einschlußkriterien: • gut-differenziertes neuroendokrines Karzinom - histologisch gesichert (inkl. Ki67-Index), - inoperabel oder metastasiert, - funktionell aktiv oder inaktiv • zweidimensional messbare Erkrankung (CT/MRT) • therapienaiv bzgl. Sandostatin (max. 3 Monate Therapie mit einem Somatostatin-Analogon) • Alter >18 Jahre < 75 Jahre, Karnofsky >60

18. PROMID Vorgehen: Medikation alle 28 d Arm 1: Sandostatin LAR 30 mg i.m. Arm 2: Placebo Bildgebung alle 3 Monate über 18 Monate Arm 1: Biotherapie BTx Arm 2: Placebo

19. PTK/ZK (Vatalanib) Wirksamkeit und Sicherheit des VEGF-Rezeptor-Tyrosinkinase(KDR/flk-1) –Inhibitors PTK 787/ZK 222584 (PTK/ZK) in der Behandlung progredienter neuroendokriner Karzinome STUDIENDESIGN: einarmige, multizentrische, internationale prospektive Phase II Studie Einschlußkriterien: • gut-differenziertes neuroendokrines Karzinom - histologisch gesichert (inkl. Ki67-Index), - inoperabel oder metastasiert, - dokumentierter Progress (3 Monate) unter Standardbehandlung • bildgebend vermessbare Erkrankung (CT/MRT) • Alter >18 Jahre < 75 Jahre, Karnofsky >60

20. PTK/ZK (Vatalanib) Vorgehen: Dosierung: 1250 mg/d Kontrollen: 2, 4, 8, 13, 26, 39 und 52 W (Klinik, Labor) Bildgebung alle 3 Monate Optional: Biopsie (Ki67, microvessel density MVD) vor und nach Tx Beginn Ende Kontrollen Bildgebung

21. PTK/ZK (Vatalanib) • Nebenwirkungen: • milde Übelkeit, Erbrechen (häufig) • Müdigkeit, Schwindel (häufig) • Gangunsicherheit (=Ataxie; selten) • Diarrhöen • Hypertonus (häufig) • posteriore Leukenzephalopathie (reversibel, Einzelfälle)

22. RAD001 (Everolimus) Wirksamkeit und Sicherheit des mTOR-Inhibitors RAD001 (Everolimus) in der Behandlung progredienter neuroendokriner Karzinome der Bauchspeicheldrüse (=Pankreas) STUDIENDESIGN: einarmige, multizentrische, internationale prospektive Phase II Studie aus Bjornsti & Houghton Nature Rev Cancer 2004

23. RAD001 (Everolimus) Einschlußkriterien: • niedriggradig malignes, gut oder intermediär differenziertes neuroendokrines Karzinom des Pankreas - histologisch gesichert (inkl. Ki67-Index), - inoperabel oder metastasiert, - dokumentierter Progress (3 Monate) unter Standardbehandlung • bildgebend vermessbare messbare Erkrankung (CT/MRT) • ausreichende Knochenmarks-, Leber- & Nierenfunktion keine wesentliche Fettstoffwechselstörung • ausreichender Allgemeinzustand: Alter >18 Jahre, WHO 0-2

24. RAD001 (Everolimus) Vorgehen: Arm 1: RAD001 10 mg/d p.o. Arm 2:RAD001 10 mg/d p.o. plus Sandostatin LAR 30 mg/Monat i.m. Arm 1: Kontrollen (Visite, Labor) Bildgebung Arm 2: Kontrollen (Visite, Labor) Bildgebung

25. RAD001 (Everolimus) • Nebenwirkungen: • Ausschlag • milde Übelkeit, Erbrechen • Mundschleimhautentzündung, Diarrhöen • Müdigkeit, Schwindel • Kopfschmerzen • selten Blutzuckererhöhung • Cholesterinerhöhung • Blutarmut

26. Ansprechpartner für Studienteilnahme PROMID Studienzentrale für neuroendokrine Tumore, Prof. Dr. R. Arnold Klinik für Gastroenterologie, Endokrinologie und Stoffwechsel Klinikum der Philipps-Universität Marburg, Baldingerstraße, 35033 Marburg Tel.: ++49 6421 - 28 65968 Fax: ++49 6421 - 28 68922E-mail: studsek@med.uni-marburg.de Ansprechpartner: Dr. A. Rinke ENET-1, PTK/ZK & RAD001 Studiensekretariat Neuroendokrine Tumore, Prof. Dr. B. Wiedenmann, Med. Klinik m.S. Hepatologie und Gastroenterologie Charite - Campus Virchow Klinikum, Universitätsmedizin Berlin Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin, Tel.: ++49 30 - 450 553 032, Fax.: ++49 30 - 450 553 970 E-mail: net.berlin@charite.de Ansprechpartner: Dr. F. Heuck, Dr. C. Bartel, Dr. N. Tiling, Dr. U.-F. Pape

27. Vielen Dank!