1 / 61

Paul M. Tulkens Vertegenwoordiger van ISC tot EUCAST

Hasselt (Zuid Oost Limburg Ziekenhuis) 4-06-07 Antwerpen (Universitair Ziekenhuis) 11-06-07) Destelgergen (Oost-Vlanderen Infectiologie vergardering) 18-06-07 Brugge (Algemeen Ziekenhuis St-Jan) 11-12-07.

darby
Download Presentation

Paul M. Tulkens Vertegenwoordiger van ISC tot EUCAST

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Hasselt(Zuid Oost Limburg Ziekenhuis) 4-06-07 • Antwerpen(Universitair Ziekenhuis) 11-06-07) • Destelgergen(Oost-Vlanderen Infectiologie vergardering) 18-06-07 • Brugge(Algemeen Ziekenhuis St-Jan) 11-12-07 Weg naar rationele(re) breekpunten voor antibiotica: Rol en activiteiten van het European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). En enkele persoonlijke standpunten Paul M. Tulkens Vertegenwoordiger van ISC tot EUCAST Unité de pharmacologie cellulaire et moléculaire Université catholique de Louvain, Bruxelles Gebaseerd op presentaties van Gunnar Kahlmeter voor EUCAST, en enkele slides van Johan Mouton (NL) EUCAST Breekpunten - 2007

  2. en dit is wat de clinicus zal krijgen Wat is een breekpunt ? • Een ‘magisch getal’ dat in vitro bepaald door de microbioloog wordt verkregen en dat tot doel heeft te voorspellen of het antibioticum doeltreffend zal zijn in vivo. • De in vitro verkregen waarden vormen een continue functie. Het verkregen cijfer wordt echter als volgt geïnterpreteerd... • gevoelig …(S) • intermediair… (I) • resistent … (R) 1 die kan omgezet worden in een MIC (zie verder); geautomatiseerde systemen gebruiken groeien snelheid… EUCAST Breekpunten - 2007

  3. Om eerlijk te zijn, heb ik het mij al dikwijls afgevraagd… Slecht Goed Waartoe dienen breekpunten? EUCAST Breekpunten - 2007

  4. Waartoe dienen breekpunten ? Misschien omdat… • Dokters willen graag weten of de bacteriegoed of slecht is … • Overheden willen graag kunnen zeggen "Doe dit" en "Doe dat niet"... • De industrie wil graag weten "Waneer kan ik" en "Waneer kan ik niet" • Advocaten willen graag weten of U schuldig of onschuldig bent ... • Microbiologen willen iedereen eenvoudige antwoorden geven… EUCAST Breekpunten - 2007

  5. Tja… Eenvoudige antwoorden … Slecht !! Goed !! EUCAST Breekpunten - 2007

  6. Steeds hogere concentraties antibioticum Laat ons met de basis beginnen: de MIC ! Gekende hoeveelheid bacteriën 0µg/mL 0.25µg/mL 0.5µg/mL 1.0µg/mL 2.0µg/mL 4.0µg/mL 8.0µg/mL 16µg/mL EUCAST Breekpunten - 2007

  7. de laagste antibioticum- concentratie van een antibioticum die bacteriegroei verhindert 4.0µg/mL Steeds hogere concentraties antibioticum Hier is de MIC * ! 24 u later …. 0µg/mL 0.25µg/mL 0.5µg/mL 1.0µg/mL 2.0µg/mL 4.0µg/mL 8.0µg/mL 16µg/mL * Minimum Inhibitory Concentration(Minimale Inhiberende Concentratie) EUCAST Breekpunten - 2007

  8. En het moet straf zijn, manneke ! Klinisch succes Maar hoe moet het nu verder ? Bacteriën Y Y Afweersysteem gastheer Antibioticum Y Y PK/PD profile Bacteriële eradicatie EUCAST Breekpunten - 2007

  9. 0.015 0.03 0.06 0.12 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 Maar, wat is straf ? Easy... Goed !! serumspiegel (concentratie) MIC (µg/ml) EUCAST Breekpunten - 2007

  10. 0.015 0.03 0.06 0.12 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 Is dit nog straf ? Still Easy... Goed !! serumspiegel (concentratie) Slecht !! MIC (µg/ml) EUCAST Breekpunten - 2007

  11. 0.015 0.03 0.06 0.12 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 Tja… En is dit ook nog straf ? No longer so easy... serumspiegel (concentratie) MIC (µg/ml) EUCAST Breekpunten - 2007

  12. hier ? hier ? Nee, daar ! Waar moet het breekpunt liggen ? EUCAST Breekpunten - 2007

  13. piperacillin in V.S.: 64 µg/ml Piek of Dal ? Nog een voorbeeld van de verschillen tussen Amerikanen en Fransen ! azithromycin in Frankrijk: 0.25 µg/ml EUCAST Breekpunten - 2007

  14. Maar ook tussen de Europeanen onderling … Naar Mouton, 8th ISAP symposium, Nijmegen, 2001 EUCAST Breekpunten - 2007

  15. Wat was HET probleem ? • Europa had verschillende nationale breekpuntcommissies … en daardoor verschillende breekpunten voor eenzelfde antibioticum… * • De Amerikaanse breekpunten werden door het NCCLS** vastgesteld. Maar deze waren • niet (altijd) rationeel en realistisch. • door de specifieke Amerikaanse situatie (dosering, resistentiepatronen, Industriedruk, enz…) beïnvloed • en … verschillend van de nationale breekpunten in Europa * Bij gebrek aan een nationale commissie, gebruikten Belgische microbiologen meestal de NCCLS breekpunten … ** National (US) Committee for Clinical Laboratory Standards EUCAST Breekpunten - 2007

  16. Een eenvoudig voorbeeld Niettemin werden deze breekpunten dagelijks gebruikt door de microbiologen om clinici in te lichten over de gevoeligheid van de bacteriën die zij moesten bestrijden EUCAST Breekpunten - 2007

  17. Wat is EUCAST ?European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing • in 1997 opgestart • met steun van • European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) • Nationale Breekpuntcommissies in Europa (GB, F, D, NL, N, S) • gefinancierd door • ESCMID • Nationale Breekpunten Commissies • DG-SANCO van de Europese Unie (E-CDC vanaf 2008) EUCAST Breekpunten - 2007

  18. Doelstellingen van EUCAST • In Europa • gemeenschappelijke breekpunten opstellen voor de opvolging/surveillance van antibioticaresistentie • de klinische breekpunten voor bestaande antibiotica en nieuwe moleculen harmoniseren • standaardisatie van de gebruikte methoden bevorderen • samenwerken met de groepen die zich buigen over gevoeligheidsbepalingen en epidemiologie van de resistentie • de Europese Unie adviseren wat de methoden en de interpretatie van de genomen maatregelen betreft • In de wereld • met andere groepen (bv. CLSI [nieuwe naam van het NCCLS]) samenwerken teneinde een internationale consensus te bereiken over de methoden voor gevoeligheidsbepaling en, indien mogelijk, ook voor de breekpunten EUCAST Breekpunten - 2007

  19. EUCAST 1st stap: definitie van epidemiologische "cut off" waarden (Wild type) • Een micro-organisme wordt als "wild-type" beschouwd bij afwezigheid van een resistentiemechanisme (mutationeel of verworven) ten aanzien van het antibioticum in kwestie • De verdeling van de MIC-waarden van de "wild-type" micro-organismen is opgesteld op basis van gegevens afkomstig van laboratoria die met EUCAST samenwerken (alle laboratoria kunnen samenwerken) • Dit maakt het mogelijk om een epidemiologische "cut-off" waarde te bepalen • Een micro-organisme wordt als "wild-type" of "non wild-type" gecatalogeerd in functie van zijn plaats binnen of buiten de wild type distributie Epidemiologische "cut-off" waarden zullen niet veranderen naargelang de omstandigheden … EUCAST Breekpunten - 2007

  20. http://www.eucast.org • Kies een antibioticum of een micro-organisme… en na enkele seconden verschijnt een tabel met de verdeling van de MIC-waarden. EUCAST Breekpunten - 2007

  21. Door op een van de antibiotica te klikken, verkrijgt u de verdeling van de MIC-waarden van "wild-type" isolaten De blauwe kadertjes stemmen met de wild- type stammen overeen. EUCAST Breekpunten - 2007

  22. Waar is de epidemiologische "cut off" ? EUCAST Breekpunten - 2007

  23. Hier EUCAST Breekpunten - 2007

  24. Boven deze waarde is er een resistentiemechanisme aanwezig Hier EUCAST Breekpunten - 2007

  25. Maar voor de clinicus blijft de hanvraag: tot welke MIC kan ik een bepaald antibioticum gebruiken zonder de kans op klinisch falen te vergroten EUCAST Breekpunten - 2007

  26. EUCAST bepaling van klinische breekpunten Klinisch gevoelig (S) • Niveau van antibacteriële doeltreffendheid met hoge waarschijnlijkheid van therapeutische succes Klinisch tussenliggend (I) • Niveau van antibacteriële doeltreffendheid met onbepaalde waarschijnlijkheid van therapeutische succes Klinich weerstandig (R) • Niveau van antibacteriële doeltreffendheid met hoge waarschijnlijkheid van therapiefalen Klinische breekpunten kunnen aangepast worden aan zich-gewijzigende omstandigheden (verandering van dosering, b.v.) EUCAST Breekpunten - 2007

  27. Hoe bepaalt EUCAST de klinische breekpunten voor bestaande antibiotica ? 1. De gegevens betreffende de dosering, de formulering, de klinische indicaties en de doelwit-organismen worden geëvalueerd, en de relevantie van de verschillende beschikbare breekpunten worden grondig geanalyseerd. 2. Een hoge aantal MIC-verdelingen worden verzameld teneinde de epidemiologische cut-off van de "wild-type" stammen vast te leggen (WT  X mg/L) EUCAST Breekpunten - 2007

  28. 3. Bestaande nationale breekpunten worden vergeleken • 4. Farmacokinetische gegevens worden verzameld en geëvalueerd • vetrekkend meestal van patiënten • met behulp van populatiefarmacokinetische modellen indien nodig • 5. Pharmacodynamische data worden geëvalueerd • PK/PD-parameters (tijd boven MIC, AUC24u/MIC, Cmax/MIC…) die de doeltreffendheid bepalen op basis van: • in vitro studies • in vivo studies • klinische studies • de doeltreffendheid van het antibioticum wordt op een kwantitative manier vastgesteld • Het verband tussen de farmacokinetische profielen en het ontstaan van resistentie wordt onderzocht EUCAST Breekpunten - 2007

  29. S = 0.5 mg/L S = 1 mg/L Monte Carlo simulaties worden uitgevoerd om een PK/PD breekpunt te bepalen voor de meest courante doseringsschemas PK/PD EUCAST Breekpunten - 2007

  30. Typische voorbeeld: levofloxacin … dus, een breekpunt van 2 mg/L werd aanvaard, maar met een voetnoot dat dit enkel geldig is voor hoge doseringen Epidemiologishecut off: WT<2.0 PK/PD breekpunt is 1 mg/L maar zou de "wild-type" populatie in twee verdelen, die moet vermeden om een reproduceerbare gevoeligheidsbepaling toe te laten <2 mg/L 6. PK/PD breekpunten worden indien nodig herzien om te voorkomen dat de "wilde type" MIC verdeling erdoor in twee zou verdeeld worden EUCAST Breekpunten - 2007

  31. 7. Voorlopige breekpunten werden aan de Nationale Commissies (GB, F, NL, N, N, S) voorgelegd voor commentaar • 8. Raadpleging van: • EUCAST General Committee • specifieke commissies van experten indien nodig (Neisseria, anaeroben, …) • Farmaceutische Industrie • Fabrikanten van diagnostische toestellen • via EUCAST website 9 . Publicatie van een "Rational Document" op de website van EUCAST EUCAST Breekpunten - 2007

  32. Dit zijn de resultaten… EUCAST Breekpunten - 2007

  33. Voor welke antibiotica zijn breekpunten beschikbaar ? • in blauw: breekpunten zijn beschikbaar ! • in zwart: breekpunten nog niet beschikbaar maar voorzien voor de aangegeven datum EUCAST Breekpunten - 2007

  34. EUCAST Breekpunten - 2007

  35. Vergeet niet U dat klinische breekpunten altijd aan een bepaalde dosering verbonden zijn ! EUCAST Breekpunten - 2007

  36. Meropenem breekpunt voor • 0.5 g 3 keer per dag (laagste dosis) is 2 • tot ten minste 1 g 3 keer per dag (hoge dosis) is max. 8 EUCAST Breekpunten - 2007

  37. Mogen we het eindresultaat beoordelen ? EUCAST Breekpunten - 2007

  38. Mogen we het eindresultaat beoordelen ? EUCAST Breekpunten - 2007

  39. Mogen we het eindresultaat beoordelen ? EUCAST Breekpunten - 2007

  40. Mogen we het eindresultaat beoordelen ? EUCAST Breekpunten - 2007

  41. Het "Rational Document" is belangrijk Dus, het kliniche breekpunt is 1/2 mg/L maar het PK/PD breekpunt is lager (0.25/0.5 mg/L) EUCAST Breekpunten - 2007

  42. En wat met de "nog niet" gepubliceerde breekpunten ? EUCAST Breekpunten - 2007

  43. Mini-scoop... • vermoedelijk breekpunten voor piperacillin/tazobactam : • 8/16 voor Enterobacterriaceae • 16/16 voor Pseudomonas(maar met hoge therapeutische dosis) En wat met de "nog niet" gepubliceerde breekpunten ? EUCAST Breekpunten - 2007

  44. Hoe zullen de EUCAST breekpunten in de praktijk gebruikt worden ? • Breekpunten van EUCAST kunnen onmiddellijk door iedereen gebruikt worden… • De nationale commissies hebben zich ertoe verbonden om de breekpunten van EUCAST in hun respectieve landen (GB, F, NL, D, N, S) te implementeren… • Het merendeel van de geautomatiseerde systemen kan vanaf nu geherprogrammeerd worden om breekpunten van EUCAST te gebruiken (vraagt uw leverancier aan)… en elk systeem zal in 2008up-to-date gemaakt worden… EUCAST Breekpunten - 2007

  45. Another scoop ! Des discussions animées sont en cours … DeBelgische Vereniging voor Infectiologie en Klinische Microbiologie( =La Société Belge d’Infectiologie et de Microbiologie Clinique)stuurt de operatie Sensibiliseringscampagnes, het verzamelen van informatie en het indentificatie van problemen starten in november 2007... en lopen verder in 2008 ... De uiteindelijke bedoeling is de verandering in België te introduceren op 1 januari 2009 Les francophones et / en de Nederlandstaligen gaan akkoord !! En wat voor België / Et en Belgique ? EUCAST Breekpunten - 2007

  46. EMEA – ISAP SOP EUCAST Breekpunten - 2007

  47. De toekomst van de EUCAST breekpunten • Vanaf nu, zijn EUCAST breekpunten officieelen verplicht voor alle nieuwe antibiotica en voor alle nieuwe indieningen bij EMEA • Kunnen, misschien, de nieuwe internationale standaard worden…(see why in a moment…) EUCAST Breekpunten - 2007

  48. Collaboration between EUCAST and the Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI; formerly NCCLS) • Cephalosporin breakpoints for Enterobacteriaceae • Carbapenems and Monobactams (!?) Done… CEN and ISO (EUCAST and CLSI) – international reference method for determination of MICs for non-fastidious bacteria. EUCAST Breekpunten - 2007

  49. EUCAST presentation at CLSI (January 2005, Tampa, Fla) EUCAST Breekpunten - 2007

  50. But will NCCLS (now CLSI…) still be authorized to define breakpoints ? EUCAST Breekpunten - 2007

More Related