Novos Anticoagulantes: Já Podemos Usar?

1. Novos Anticoagulantes: Já Podemos Usar? XI CURSO NACIONAL DE ATUALIZAÇÃO EM PNEUMOLOGIA DA SBPT Rio de Janeiro, 2010 Prof(a) Dra. Ana Thereza Rocha Prof. Colaboradora do Serviço de Pneumologia do Complexo HUPES e da FAMEB – UFBA Coordenadora do Núcleo de Atendimento e Tratamento do Tabagismo (NATTAB) – HUPES Pneumologista, Intensivista e Mestre em Pesquisa Clínica, Duke University, NC, EUA Doutora em Medicina e Saúde – UFBA

2. Indicações de anticoagulantes • Profilaxia de Tromboembolimo Venoso (TEV) • SCAI • Anticoagulação prolongada – fibrilação atrial • Tratamento do TEV • Pacientes com câncer Novos Anticoagulantes na Profilaxia de TEV: Já Podemos Usar?

3. O S O N a ( S O N a O ) 3 C C O O O O N N a a C O O N a 3 X C O O N a O O O O O O O O O O O O O H H O O H O H O H O H O O H H O O O n O O S S O O N N a a N H S O N a O H N 3 3 3 O S O N a N N H H S S O O N N a a 3 ( O N a ( S O N a S ) ) 3 3 3 3 Z Y Porque precisamos de novos anticoagulantes? 1,6-anhydro ring Heparina Não-fracionada Polysaccharide Chain ATIII Pentasaccharide section Heparina de baixo peso molecular

4. Desfechos Clínicos Implicações Práticas Tratamento HNF ou Warfarina Ou HBPM Ou Novos Anticoagulantes Orais? ou Similares de HBPM?  Incidência de TEV  Sangramento, TIH  Mortalidade  Qualidade de vida Otimizando o tratamento com anticoagulantes para tromboembolismo venoso (TEV) • Posologia simplificada • Evitar uso de droga EV • Tratamento ambulatorial mais prático e • < tempo de internação • Evitar monitorização laboratorial, mas dispor de controle se necessário • Economia de recursos TIH = trombocitopenia induzida por heparina

5. Com relação aos novos anticoagulantes orais é correto afirmar que, exceto: São moléculas não-peptídicas que inibem seletivamente o fator Xa ou o fator IIa da cascata da coagulação Apresentam farmacocinética e farmacodinâmica muito mais previsíveis que a warfarina não sofrendo interferência na absorção e biodisponibilidade quando usadas VO Não há antídoto específico para rivaroxabam e dabigatram, diferentemente da HNF que pode ter reversão da anticoagulação com a protamina Rivaroxabam e dabigatram não precisam de monitorização ou ajuste para gênero ou peso, mas precisam de atenção com a função renal

6. Com relação aos novos anticoagulantes orais é correto afirmar que, exceto: São moléculas não-peptídicas que inibem seletivamente o fator Xa ou o fator IIa da cascata da coagulação Apresentam farmacocinética e farmacodinâmica muito mais previsíveis que a warfarina não sofrendo interferência na absorção e biodisponibilidade quando usadas VO Não há antídoto específico para rivaroxabam e dabigatram, diferentemente da HNF que pode ter reversão da anticoagulação com a protamina Rivaroxabam e dabigatram não precisam de monitorização ou ajuste para gênero ou peso, mas precisam de atenção com a função renal

7. Comparative efficacy and safety of the novel oral anticoagulants dabigatran, rivaroxaban and apixaban in preclinical and clinical development. Ufer, M et al. Thromb Haemost 2010; 103:1-12

8. Anticoagulante ideal • Posologia simplificada • Evitar uso de droga EV, SC • Tratamento ambulatorial mais prático e < tempo de internação • Seletividade na ação para evitar monitorização laboratorial, mas dispor de controle, se necessário • Economia de recursos “Na prática, até o anticoagulante mais seguro e mais eficaz pode não ser usado ou ser usado inadequadamente.” (Richard Becker. Editorial. NEJM 2009. 538;26:2827) • Eficácia: igual ou superior ao padrão ouro (controle ativo) • Segurança: baixo risco de sangramento importante • Antídoto: reversibilidade rápida, se necessário • Baixo risco de outras reações adversas: hepatotoxicidade, eventos cardiovasculares, trombose rebote, GI • Efetividade testada em diversas situações clínicas

9. Quais são os novos anticoagulantes VO para profilaxia de TEV?

10. IXa VIIIa Ca2+ FL Mecanismo de ação Ativação por contato Ativação via fator tecidual XII XIIa XI XIa FT VII VIIa IX Ca2+ Rivaroxabam (VO) Apixabam (VO) Fondaparinux (5-Sacarídeo SC) Xa X AT Va HNF HBPM Ca2+ II IIa FL trombina Bivalirudina Hirudina Argatroban Dabigatram (VO) Ximelagatram (VO) Fibrinogênio Fibrina Trombo

11. Anticoagulantes em desenvolvimento – indicações/eficácia/segurança

12. Com relação aos novos anticoagulantes orais em desenvolvimento é correto afirmar que, exceto: Estudos de fase III com dabigatram para profilaxia de TEV em ATJ e ATQ, têm demonstrado não-inferioridade em relação à enoxaparina quanto a incidência de sangramentos graves e clinicamente relevantes não graves Estudos de fase III com rivaroxabam para profilaxia de TEV em ATJ e ATQ, têm demonstrado não-inferioridade em relação à enoxaparina quanto a incidência de sangramentos graves A definição de eventos hemorrágicos em estudos fase III é padronizada e permite a comparação direta da segurança dos novos anticoagulantes Apesar de não serem considerados graves (maior), sangramentos na ferida cirúrgica são considerados importantes desfechos pelos cirurgiões

13. Com relação aos novos anticoagulantes orais em desenvolvimento é correto afirmar que, exceto: Estudos de fase III com dabigatram para profilaxia de TEV em ATJ e ATQ, têm demonstrado não-inferioridade em relação à enoxaparina quanto a incidência de sangramentos graves e clinicamente relevantes não graves Estudos de fase III com rivaroxabam para profilaxia de TEV em ATJ e ATQ, têm demonstrado não-inferioridade em relação à enoxaparina quanto a incidência de sangramentos graves A definição de eventos hemorrágicos em estudos fase III é padronizada e permite a comparação direta da segurança dos novos anticoagulantes Apesar de não serem considerados graves (maior), sangramentos na ferida cirúrgica são considerados importantes desfechos pelos cirurgiões

14. Eventos hemorrágicos em Estudos Fase III de novos anticoagulantes na prevenção de TEV em cirurgia ortopédica de grande porte Hull, R et al. Clin Appl Thromb Hemost 2009; 15; 377

15. Rivaroxabam Características • Inibidor direto do fator Xa • Uma vez ao dia • Efeito previsível: início de ação em 2-4 h, com 80% de biodisponibilidade VO • Não necessita monitorização ou ajuste para idade ou pesos extremos • Eliminação renal de 70% • Interação com inibidores da CYP3A4 (ex. cetoconazole, antiretrovirais) • Não interage com aspirina, digoxina, ranitidina, antiácidos em sadios Roehrig et al, 2005; Perzborn et al, 2005; Kubitza et al, 2005; 2006; 2007

17. Estudos RECORD The REgulation of Coagulation in ORthopedic Surgery to Prevent Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism • RECORD 1 • Rivaroxabam vs Enoxaparina 31 a 39 dias – ATQ • RECORD 2 • Rivaroxabam 31 a 39 dias vs Enoxaparina 10 a 14 dias– ATQ • RECORD 3 • Rivaroxabam vs Enoxaparina 10 a 14 dias – ATJ • RECORD 4 • Rivaroxabam vs Enoxaparina (30 mg 2x) 10 a 14 dias – ATJ

18. RECORD 1 – Desenho do estudo Duplo cego S E G U I M E N T O Venografia bilateral obrigatória A T Q Rivaroxabam 10 mg 1x/d 6–8 horas pós cirurgia R 2ª dose 6–8 horas pós cirurgia Enoxaparina 40 mg 1x d 1ª dose - 12 horas antes da cirurgia Até o dia 65 Dia 36±6 Dia 1 Última dose - dia antes da venografia Critério de inclusão • Pacientes ≥18 anos, agendados para ATQ eletiva Principais critérios de exclusão • Sangramento ativo ou alto risco de sangramento • Doença hepática / renal importante • Terapia anticoagulante que não pode ser suspensa • Use de inibidores da protease – HIV

19. Objetivo primário TEV total: qualquer TVP, TEP não fatal e morte por qualquer causa Objetivo secundário TEV maior: TVP proximal, TEP não fatal e morte associada a TEV TVP: qualquer, proximal ou distal TEV sintomático RECORD 1 – Eficácia Não inferioridade e superioridade Objetivos avaliados por comitê central cego

20. Principal Sangramento maior após a 1ª dose até ≤2 d após a última Sangramento fatal, órgão vital, necessidade de cirurgia ↓ Hb ≥ 2 g/dL ou transfusão ≥2 unidades Outros Qualquer sangramento durante o tratamento Sangramento menor Complicação hemorrágica na ferida Eventos cardiovasculares Enzimas hepáticas RECORD 1 – Segurança Objetivos avaliados por comitê central cego

21. RECORD 1 – Resumo *Sangramento grave: fatal, em orgão crítico (ex retroperitoneal, intracranial, intraocular e intraespinhal), reoperação, ou fora da cirurgia com transfusão de 2U. Foram excluídos das análises sangramentos no local da cirurgia 3,7% 4 Rivaroxabam Enoxaparina 3 2,0% Incidência (%) 2 1,1% 1 0,5% 0,3% 0,3% 0,2% 0,1% 0 TEV total TEV maior TEVsintomático Sangramentograve* RRR 70% RRR 88% p<0,001 p<0,001 p=0,222 p=0,178

24. Excelente biodisponibilidade em indivíduos sadios, interação com drogas inibidoras ou indutoras do CYP3A4 Eficácia superior no objetivo primário (TEV total e maior) de cada RECORD e em meta-análise dos 4 estudos Perfil de segurança: em cada estudo, baixo poder para mostrar significância de sangramento como desfecho principal. Na meta-análise dos 4 estudos, houve maior taxa de sangramentos graves e clinicamente relevantes, não-graves com rivaroxabam Conclusões na profilaxia de TEV RECORD – Rivaroxabamvsenoxaparina

26. Dabigatram Características • Inibidor direto da trombina (IIa) • Uma vez ao dia • Efeito previsível, mas 25% dos indivíduos têm absorção lenta • Não necessita monitorização • Eliminação renal de 90% • Interação com IBP (ex. pantoprazole diminui 20-30% da absorção) Piccini JP et al. Expet Opin Invest. Drugs 2008;17(6): 925-37.

28. Estudos Dabigatram na profilaxia de TEV • RE-NOVATE • Dabigatram vs Enoxaparina 28 a 35 dias – ATQ • RE-MODEL • Dabigatram vs Enoxaparina 6 a 10 dias– ATJ • RE-MOBILIZE • Dabigatram vs Enoxaparina (30 mg 2x) 12 a 15 dias – ATJ

29. RE-MODEL – Desenho do estudo Duplo cego Dabigatram 1x/d150 ou 220 (1ª dose ½ ) S E G U I M E N T O Venografia bilateral obrigatória A T J R 1–4 horas pós cirurgia Enoxaparina 40 mg 1x d 1ª dose - 12 horas antes da cirurgia Dia 9±2 Dia 90 Dia 1 Última dose - dia antes da venografia Critério de inclusão • Pacientes ≥18 anos, > 40 Kg, agendados para ATJ eletiva Principais critérios de exclusão • Sangramento ativo ou alto risco de sangramento • Doença hepática / renal importante Estudo de não-inferioridade; N= 2076; 105 centros

31. Eficácia e segurança não-inferiores à enoxaparina 40mg/dia em profilaxia de TEV para ATJ e ATQ Cuidados na prática: Cuidado com uso com IBP (geralmente estes pacientes utilizam AINE) Checar enzimas hepáticas (hepatotoxidade com outro droga da classe anti-Iia) Não tem antídoto específico Conclusões na profilaxia de TEV RE-MODEL/MOBILIZE – Dabigatram vs. Enoxaparina

33. Com relação aos anticoagulantes para a profilaxia de TEV é correto afirmar que, exceto: Quando se demonstra que um anticoagulante é eficaz em estudos fase III de cirurgia ortopédica de grande porte, é seguro utilizá-lo em outras cirurgias de grande porte Ajuste na insuficiência renal, risco de sangramento e de trombocitopenia induzida por heparina (imunogenicidade) são cuidados com o uso de HNF e HBPM As HBPM SC têm comprovada segurança e eficácia em várias situações clínicas para profilaxia de TEV em pacientes clínicos e cirúrgicos Além do efeito anti-trombótico, as HBPM exercem outros efeitos farmacológicos, incluindo ações anti-inflamatórias e anti-tumorais

34. Com relação aos anticoagulantes para a profilaxia de TEV é correto afirmar que, exceto: Quando se demonstra que um anticoagulante é eficaz em estudos fase III de cirurgia ortopédica de grande porte, é seguro utilizá-lo em outras cirurgias de grande porte Ajuste na insuficiência renal, risco de sangramento e de trombocitopenia induzida por heparina (imunogenicidade) são cuidados com o uso de HNF e HBPM As HBPM SC têm comprovada segurança e eficácia em várias situações clínicas para profilaxia de TEV em pacientes clínicos e cirúrgicos Além do efeito anti-trombótico, as HBPM exercem outros efeitos farmacológicos, incluindo ações anti-inflamatórias e anti-tumorais

35. HBPM sãocompostosbiológicos com propriedades anti-coagulantes e não anti-coagulantes. Foramestudadascriteriosamenteparaindicaçõesdiferentes e nãosãointercambiáveis. (FDA, WHO, ACCP, AHA/ACC, ICS)

36. E as cópias similares das HBPM? São iguais ou biossemelhantes?

38. Diferenças na distribuição do peso molecular de enoxaparina e cópias Clexane Assay Dependent Variations in the Anticoagulant & Protamine Sulfate Neutralization Profiles of Generic Copies of Enoxaparin. Abstract & Poster. ASH 2006

39. Dose: 1 mg/kg IV Circulation time: 15 min. Dose: 1 mg/kg IV Circulation time: 15 min. Dose: 1 mg/kg IV Circulation time: 15 min. Dose: 1 mg/kg IV Circulation time: 15 min. Dose: 1 mg/kg IV Circulation time: 15 min. Dose: 1 mg/kg IV Circulation time: 15 min. Dose: 1 mg/kg IV Circulation time: 15 min. The antithrombotic activities of Lovenox and several generic LMWHs were compared following administration of a dose of 1 mg/kg to rats using a laser-induced thrombosis model in which the number of laser shots required to induce the formation of a thrombus with length = 1.5x vessel width is taken as an index of antithrombotic activity. Blood samples were collected immediately after the endpoint was reached to determine circulating anti-Xa levels. The measured anti-Xa levels did not correlate with the observed antithrombotic activity. The antithrombotic activities of Lovenox and several generic LMWHs were compared following administration of a dose of 1 mg/kg to rats using a laser-induced thrombosis model in which the number of laser shots required to induce the formation of a thrombus with length = 1.5x vessel width is taken as an index of antithrombotic activity. Blood samples were collected immediately after the endpoint was reached to determine circulating anti-Xa levels. The measured anti-Xa levels did not correlate with the observed antithrombotic activity. The antithrombotic activities of Lovenox and several generic LMWHs were compared following administration of a dose of 1 mg/kg to rats using a laser-induced thrombosis model in which the number of laser shots required to induce the formation of a thrombus with length = 1.5x vessel width is taken as an index of antithrombotic activity. Blood samples were collected immediately after the endpoint was reached to determine circulating anti-Xa levels. The measured anti-Xa levels did not correlate with the observed antithrombotic activity. The antithrombotic activities of Lovenox and several generic LMWHs were compared following administration of a dose of 1 mg/kg to rats using a laser-induced thrombosis model in which the number of laser shots required to induce the formation of a thrombus with length = 1.5x vessel width is taken as an index of antithrombotic activity. Blood samples were collected immediately after the endpoint was reached to determine circulating anti-Xa levels. The measured anti-Xa levels did not correlate with the observed antithrombotic activity. The antithrombotic activities of Lovenox and several generic LMWHs were compared following administration of a dose of 1 mg/kg to rats using a laser-induced thrombosis model in which the number of laser shots required to induce the formation of a thrombus with length = 1.5x vessel width is taken as an index of antithrombotic activity. Blood samples were collected immediately after the endpoint was reached to determine circulating anti-Xa levels. The measured anti-Xa levels did not correlate with the observed antithrombotic activity. The antithrombotic activities of Lovenox and several generic LMWHs were compared following administration of a dose of 1 mg/kg to rats using a laser-induced thrombosis model in which the number of laser shots required to induce the formation of a thrombus with length = 1.5x vessel width is taken as an index of antithrombotic activity. Blood samples were collected immediately after the endpoint was reached to determine circulating anti-Xa levels. The measured anti-Xa levels did not correlate with the observed antithrombotic activity. The antithrombotic activities of Lovenox and several generic LMWHs were compared following administration of a dose of 1 mg/kg to rats using a laser-induced thrombosis model in which the number of laser shots required to induce the formation of a thrombus with length = 1.5x vessel width is taken as an index of antithrombotic activity. Blood samples were collected immediately after the endpoint was reached to determine circulating anti-Xa levels. The measured anti-Xa levels did not correlate with the observed antithrombotic activity. Modelos in vivo de trombose mostram diferenças de relevância clínica e atividade antiXa entre várias cópias de enoxaparina Similares ≠ genéricos Pharmacodynamic Differentiation of Generic Low Molecular Weight Heparins. W.P.Jeske, J.Walenga. Abstract & Poster #75. ASH 2007

40. Já podemos usar?

41. Pontos principais I • Novos inibidores diretos de Xa e da trombina VO ainda estão sendo estudados para anticoagulação a curto e longo prazos em várias situações de trombose venosa e arterial • Novos compostos biológicos devem atender a critérios estabelecidos para demonstrar biossemelhança (EMEA) para podermos usar com segurança • Rivaroxabam e dabigatram foram aprovados na União Européia e no Brasil para uso na profilaxia de TEV em ATQ e ATJ (aguardam revisão do FDA)

42. Pontos principais II • Como já há drogas eficazes e seguras para a profilaxia de TEV (HBPM – controle ativo), atenção à segurança têm importância fundamental no desenvolvimento de novas drogas • As indicações dos anticoagulantes para uso clínico não são necessariamente classe específicas (intercambiáveis) e extrapoláveis • Outros cuidados: efeito rebote potencial depois da descontinuação da droga, interações com alimento e com alguns medicamentos, monitoramento de hepatotoxicidade, CI na gravidez, CI na insuficiência renal moderada a grave, na insuficiência hepática • Evitar uso em populações não incluídas nos estudos clínicos

43. Referências New Anticoagulants. Editorial. Becker, R. NEJM 2009; 538;26:2827 Comparative efficacy and safety of the novel oral anticoagulants dabigatran, rivaroxaban and apixaban in preclinical and clinical development. Ufer, M et al. Thromb Haemost 2010; 103:1-12 State-of-the-Art Review: Assessing the Safety Profiles of New Anticoagulants for Major Orthopedic. Hull, R et al. Clin Appl Thromb Hemost 2009; 15; 377 Beyond Unfractionated Heparin and Warfarin: Current and Future Advances. Hirsh, J and Eikelboom, JW. Circulation 2007;116;552-560 RECORD 1 – Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008;358(26):2765-75 RECORD 2 – Kakkar AK et al. Lancet 2008;372(9632):31-9 RECORD 3 – Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358(26):2776-86 RECORD 4 – Turpie et al. 9th EFFORT Congress 2008 (European Federation of National Associations of Orthopaedics & Traumatology) RE-MODEL – Eriksson BI et al. J Thromb Haemost 2007;5(11):2178-85 RE-NOVATE - Ginsberg JS et al. J Arthroplasty 2008. In press.

44. Diferenças entre a HNF e as as HBPM Peso molecular e método de fracionamento PM (Da) Método HNF 5000-30,000 Extração de tecido suíno ou bovino Enoxaparina-Na 3500-5500 Clivagem/benzilação – hidrólise alcalina Nadroparina-Ca 3600-5000 Clivagemdeaminativa – ácido nítrico Reviparina-Na 4500-5000 Clivagemdeaminativa – ácido nítrico Dalteparina-Na 5600-6400 Despolimerização – ácido nítrico Tinzaparina-Na 5600-7500 Clivagem/benzilação - heparinase Certoparina-Na 6000-6700 Clivagemdeaminativa - isoamylnitrato Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16