Dr. Gonzalo Covarrubias Residente neurología Marzo 2013

1. Dr. Gonzalo CovarrubiasResidente neurologíaMarzo 2013

2. Enfermedad de Huntington • Neurodegenerativa • Daño neuronal primariamente en estriado y corteza. • Disfunción huntingtina • Replicación de CAG en el gen IT 15 • Deterioro clínico gradual • Movimientos anormales (corea, distonía y parkinsonismo • Trastornos psiquiátricos y cognitivos

3. objetivos • Discutir las estrategias terapéuticas y los ensayos clínicos realizados para evaluar eficacia • Puntos clínicos para considerar cuando utilizar cada agente en los diferentes aspectos de HD.

4. Movimientos hiperkinéticos • Movimientos involuntarios coreiformes son un sello característico de HD • Dopamina • GABA • Glutamato

5. Intervenciones farmacológicas: disfunción motora

6. Antidopaminérgicos: tetrabenazina • Aprobado por la FDA para el manejo sintomático de la HD • Inhibición reversible de la proteína transportadoras de monoaminasVMAT2 • Disminución preferencial de dopamina presináptica • Reducción de noradrenalina y serotonina

7. Huntington studygroup • Estudio doble ciego, controlado, randomizado • 84 pacientes con HD en control ambulatorio • Aleatoriamente reciben TBZ 100mg o placebo por 12 semanas. • Reducción del corea en el grupo TBZ (-5.0± 0.5) versus el grupo placebo(-1.5 ± 0.7) P<.001

8. Washout por una semana. Empeoran los signos clínicos (efecto sintomático benéfico) • Los pacientes con TBZ mostraron mayor fallo en la prueba de stroop en comparación a placebo. • Sin otros efectos cognitivos en comparación al placebo.

9. Tetrabenazina • Generalmente seguro y bien tolerado • No se asocia con la diskinesia tardía. • Puede ser difícil distinguir depresión iatrogénica de la EH. • Si la depresión se plantea por la TBZ, disminuir la dosis y evaluar • Efectos adversos más comunes incluyen somnolencia, fatiga, ansiedad, parkinsonismo, trastornos gastrointestinales, y acatisia.

10. Iniciar 12.5mg diarios incrementando lentamente 12.5 mg cada 8 horas hasta llegar a 100mg al día. • Pacientes que requieran dosis mayores de 50mg/día deben realizarse estudio genético (CYP2D6) • Paroxetina y fluoxetina inhibidores de CYP2D6 por lo que debe disminuirse TBZ • No asociar a tricílicos .

11. Antipsicóticos • Bloqueo receptores dopaminérgicos D2 postsinápticos. • RAM: diskinesiastradías, distonías agudas, parkinsonismo, sindrome neuroléptico maligno.

12. Haloperidol: • En desuso • Reducción de movimientos involuntarios, sin modificar el rendimiento del motor • Koller WC. The gait abnormality of Huntington’s disease. Neurology 1985;35:1450–1454. • Mejorar las habilidades de motricidad fina • Barr AN. Serum haloperidol concentration and choreiform movements in Huntington’s disease. Neurology 1988;38:84–88. • Sin evidencia estadísticamente significativa entre el haloperidol y TBZ en el corea. • Gimenez-Roldan S, Mateo D. Huntington disease: tetrabenazinecompared to haloperidol in the reduction of involuntary movements. Neurologia 1989;4:282–287

13. Clozapina • Reducción de corea • Efectos secundarios • AIMS -7,3 v/s 0 placebo • UHDRS -4 v/s -0,3 placebo • van Vugt JP. Clozapine versus placebo in Huntington’s disease: a double blind randomisedcomparativestudy. J NeurolNeurosurgPsychiatry 1997;63:35–39.

14. Olanzapina • Seguimiento 6 meses a 10 pacientes. • Disminución de la ansiedad, irritabilidad e ideas obsesivas • Corea se redujo después de 6 meses en 8 pacientes (estadísticamente no significativa). • Disminución de disfagia en todos los pacientes • Squitieri F. Short-term effects of olanzapine in Huntington disease. Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol 2001;14:69–72 • Aripiprazol, risperidona, quetiapina • Pequeños estudios abiertos y casos reportes

15. Pridopidina • Modulador de dopamina (receptores D2) • Mejoría función motora voluntaria • Lundin A. Efficacy and safety ofthedopaminergic stabilizer Pridopidine (ACR16) in patients withHuntington’sdisease. ClinNeuropharmacol 2010;33:260–364 • Excluye oculomotilidad, corea y distonia • Ensayo fase III

16. Antagonistas receptores NMDA • Sobre estimulación de los receptores NMDA y la toxicidad del glutamato se asocian a la degeneración progresiva de neurona estriatales. • Ketamina, riluzole,milacemida: discreto beneficio sintomático

17. Amantadina • Doble ciego, placebo controlado • Estudio de 4 semanas de duración, 24 pacientes, amantadina 400mg/día. • Disminución significativa UHDRS • Corea fue variable entre pacientes (al igual que la concentración plasmática) • Verhagen Metman L. Huntington’s disease: a randomized, controlled trial using the NMDA-antagonist amantadine. Neurology 2002; 59: 694–699. • No está claro su beneficio diskinesias (estudio contradictorios)

18. Memantina • Bloqueador específico de receptores NMDA • Mínimo efecto dopaminérgico y anticolinérgico • Estudio abierto,memantina 20mg/día, seguimiento 3 meses. (n= 8) • UHDRS disminuyó de (11,5 ± 6,3) a (4,8 ± 3,8) • Pacientes además estaban con TBZ • Dudosa interpretación. • Ondo WG. A pilot study of the clinical efficacy and safety of memantine for Huntington’s disease. Parkinsonism RelatDisord 2007;13:453–454

19. Ácidos grasos Omega 3 • Ácido Etil-eicosapentaeonico (E-EPA), estabilizadores mitocondriales y propiedades antiinflamatorias. • Doble ciego, randomizado, HD leve. • 2 mg de E-EPA o placebo • 12 meses seguimiento sin diferencias significativas • Análisis exploratorios posteriores revelan diferencias en pacientes con menos de 44 copias de CAG. • Huntington Study Group TREND-HD Investigators. Randomized controlled trial of ethyl-eicosapentaenoic acid in Huntington disease: the TREND-HD study. Arch Neurol 2008;65:1582–1589 • N=390 en USA y 290 en Europa (ETAPA III)

20. Estudio farmacológicos similares a los Enfermedad de Alzheimer y Parkinson Vía colinérgica involucrada en el trastorno cognitivo. Intervenciones farmacológicas: trastornos cognitivos

21. En el modelo de ratón transgénico R6 / 1 HD,las neuronas colinérgicas en el cuerpo estriado están intactas • Proteínas transportadoras vesiculares de acetilcolina (VAChT) y colina acetiltransferasa (CAT), (síntesis y la secreción de acetilcolina) están disminuidos. • Disfunción neuronal puede sobrevenir en vías colinérgicas sin necesariamente precipitar la muerte celular • Autopsia de pacientes HD : • Niveles estriatales de VACht están disminuidos. • Si las neuronas colinérgicas son resistente a la degeneración • El tratamiento colinérgico pudría disminuir o retrasar el deterioro cognitivo

22. Rivastigmina • Inhibidor de la colinesterasa (afinidad hipocampo y corteza) • Estudio randomizado, 11 pacientes con rivastigmina 3 a 6mg. Seguimiento 24 meses. • 80% recibiorivastigmina • 20% control estaba a lo menos con tres farmacos(IRSS, neurolepticos) • Mejoría en función global motora y corea. • Mejoría en mini mental (estadísticamente no significativa) • de Tommaso M. Two years’ follow-up of rivastigmine treatment in Huntington disease. ClinNeuropharmacol 2007;30:43–46

23. Donepecilo • Sin cambios cognitivos ni en los movimientos involuntarios • Fernandez HH, Donepezilfor Huntington’s disease. MovDisord 2000;15:173–176. • Estudio doble ciego, randomizado • Sin mejorías clínicas con donepecilo 10mg durante 12 semanas • Cubo E. Effect of donepezil on motor and cognitive function in Huntington disease. Neurology 2006;67:1268–1271

24. Depresión, irritabilidad, agresión, ansiedad, demencia, TOC, psicosis. Intervenciones farmacológicas: trastorno del comportamiento

25. Fluoxetina • Fluoxetina 20mg, estudio doble ciego, randomizado, grupo control, 4 meses • 17 pacientes HD no depresivos • Leve reducción en síntomas psiquiátricos (ansiedad) • No menciona el beneficio motor ni cognitivo. Como P. A controlled trial of fluoxetine in nondepressed patients with Huntington’s disease. MovDisord 1997;12:397–401

26. Atomoxetina • Estudio doble ciego, randomizado • 10 semanas de seguimiento • 20 pacientes con HD • Sin beneficio motores, cognitivos ni psiquiátricos Beglinger L. Randomizedcontrolledtrial of atomoxetine for cognitive dysfunction in early Huntington disease. J ClinPsychopharmacol 2009;29:484–487.

27. Estudios con citalopram están en marcha. • Venlafaxina75mg XR es efectiva en depresión mayor • Estudio 26 pacientes • Se recomienda cautela por número pequeño de pacientes. • Holl AK. Combating depression in Huntington’s disease: effective antidepressivetreatmentwithvenlafaxine XR. IntClinPsychopharmacol 2010; 25:46–50.

28. Modificadores de la enfermedad: terapias en el horizonte

29. Riluzole • Reduce la excitotoxicidad por supresión glutamatérgica • Incrementa las concentraciones de BDNF • Proteína necesaria para la supervivencia de neurona estriatales • Reducidas en pacientes con HD • En modelos animales se reduce la degeneración estriatal

30. Coenzima Q-10 • Estabilizador de membrana y anti oxidante • Disminuye la concentración de lactato cortical • No hay estudio placebo- control que evidencien algún beneficio • En marcha ensayo clínico con 600 pacientes a 5 años de seguimiento.

31. Creatina monohidrato • Suplemento dietario con efecto neuroprotector • Dismunuye marcador de injuria celular elevado en pacientes con HD (8OH20dG) • En modelos transgénicos • Aumenta la sobrevida y disminuye la degeneración estriatal. • Estudio doble ciego, multicéntrico, 600 pacientes, seguimiento de 36 meses • Se estima finalizar en el año 2016

32. Terapia génica para “silenciar” al gen mutado • No hay ensayos clínicos • Sólo modelos animales. • Trasplante celular • Sin protocolos claros • No hay resultados favorables a largo plazo