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Place de la biologie dans la prise en charge de la Leucémie myéloide chronique

Place de la biologie dans la prise en charge de la Leucémie myéloide chronique. Pr C. Preudhomme. Syndrome myéloprolifératif Incidence : 1/100 000 Etiologie inconnue Trois phases: phase chronique phase d’accélération phase blastique Anomalie chromosomique: Chromosome Philadelphie.

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Place de la biologie dans la prise en charge de la Leucémie myéloide chronique

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Presentation Transcript

  1. Place de la biologie dans la prise en charge de la Leucémie myéloide chronique Pr C. Preudhomme

  2. Syndrome myéloprolifératif • Incidence : 1/100 000 • Etiologie inconnue • Trois phases: • phase chronique • phase d’accélération • phase blastique • Anomalie chromosomique: Chromosome Philadelphie - 95% LMC - t(9;22)(q34;q11)

  3. 1b e1 e1’ 5’ e2’ m-bcr 1a b1 3’ a2 M-bcr a3 b5 5’ 3’ e19 a11 m -bcr e1a2 b2a2 b3a2 e19a2 Chromosome 22 Chromosome 9 BCR ABL p190bcr-abl p210bcr-abl p230bcr-abl

  4. Protéine kinase protéasome ADN dépendante DNA- PKcs INSTABILITE GENOMIQUE BCR-ABL ABL PI3 kinase Ras- Cytosquelette GTP Raf 1 Akt BAD Myc STAT 5 c- MAP/SAP kinases ADHESION Cytochrome C PROLIFERATION Caspases APOPTOSE BCR ABL : conséquences cellulaires

  5. LMC: l’hémogramme Hyperleucocytose (souvent > 50 000/mm3) La formule sanguine vérifiée sur frottis +++ révèle: Polynucléose neutrophile prédominante Myélémie: équilibrée en phase chronique (>15%) Basophilie et éosinophilie évocatrices Monocytose possible mais < 10% Pas d’érythroblastémie significative Plaquettes: variables Normales ou thrombocytose Pas de thrombocytopénie < 100 000/mm3 en phase chronique Anémie possible, pas de polyglobulie! Pas de dacryocytes

  6. LMC: l’aspiration médullaire Impérative Myélogramme évocateur: moelle riche Phase chronique: hyperplasie harmonieuse de la lignée granuleuse neutrophile (souvent 80- 95 %) Excès de basophiles possible Hyperplasie mégacaryocytaire possible Parfois cellules pseudo Gaucher Décompte blastes (hémoblastes + myéloblastes) + promyélocytes pour la phase Prélèvement pour caryotype médullaire +++ BOM inutile

  7. LMC: caryotype médullaire 95% des cas: t(9;22)(q34;q11) (5% Ph1 non visible mais bcr-abl + FISH et PCR) Au moins 20 métaphases Recherche des anomalies surajoutées au Ph1 46, XY, t(9;22)(q34;q11) [20] der(9) der(22) (Ph1 ) Photographie Dr Odile Maarek Hôpital Saint-Louis

  8. LMC: la FISH au diagnostic? Indiquée lorsque le Ph1 n’est pas présent au caryotype (5% des cas) ou en cas de translocation variante complexe difficile à interpréter Sonde bcr Sonde abl

  9. PCR qualitative (biologie moléculaire) • réservé au diagnostic • à proscrire pour le suivi Les différents transcrits

  10. LMC: phases et scores pronostiques Evolution naturelle de la LMC Phase Chronique Phase Accélérée Phase Blastique Survie médianePC: 35-65 mois PA: 12-24 mois PA: 3-12 mois Photographies Dr MT Daniel Hôpital Saint-Louis

  11. Phase chronique et accélérée Phase chronique: Aucun des critères cités n’est présent * Baccarani et al. Blood 2006

  12. Définition d’une crise blastique

  13. Phase chronique: scores pronostiques A calculer avant tout traitement cytoréducteur ++ Impact majeur sur la réponse au traitement • Score de Sokal • Faible < 0.8 • Intermédiaire: 0.8 à 1.2 • Elevé: > 1.2

  14. Les outils pour le suivi des patients • Examen clinique (rate) • Hémogramme • Caryotype • Biologie moléculaire (PCR quantitative)

  15. Définition ELN des réponses • Réponse hématologique complète • Leucocytes < 10 000/mm3 et absence de myélémie • Basophiles < 5% • Plaquettes < 450 000/mm3 • Rate non palpable et absence d’atteinte extra-médullaire • Réponses cytogénétiques • Complète: Ph1 = 0% • Partielle: 1 ≤ Ph1 ≤ 35% • Mineure: 36 ≤ Ph1 ≤ 65% • Minimale: 66 ≤ Ph1 ≤ 95% • Aucune: Ph1 > 95% • Réponses moléculaires • Majeure: BCR-ABL/gène contrôle IS % ≤ 0.1% • « Complète »: BCR-ABL indétectable (sensibilité ≥ 0.0001) Baccarani et al. JCO 2009; 27: 6041

  16. Leukemia Cells at Presentation,Relapse, and Remission 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 10 Presentation/relapse 10 Partial cytogenetic remission 10 10 ‘real time’ 10 Total numberof leukemia cells PCR-positive 10 10 ‘nested’ 10 Complete cytogenetic remission 10 10 Molecular remission 10 10 10 0

  17. Evolution de la réponse moléculaireselon l’échelle internationale Echle Intenationale Valeurs de base standard Base line 100% 10% 1.0 1% 2.0 Réduction (log) de BCR-ABL Réponse Moléculaire Majeure 0.1% 3.0 4.0 0.01% Pre 6 12 18 24 30 36 42 Mois de traitement par Imatinib

  18. EFS: 18-Month Landmark Analysis 95% P = .01 86% 62% 58% ≤0.1% (n = 164) >0.1-1% (n = 47) >1-10% (n = 25) >10% (n = 13) Hughes et al ASH 2008

  19. Dasatinib : survie sans progression • BMS 034 – recul de 36 mois – LMC-PC – Bras 100mg QD PFS à 36 mois : 66% 92% 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 93% 77% 63% % not progressed Réponse à 12 mois : RMM RCyC RCyP Autres < RCyP Progression : perte de réponse, PA/PB, décès 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 Months Hochhaus et al. EHA 2009

  20. Perte de RCyC selon la réponse moléculaire à 12 et 18 mois • Hammersmith hospital, imatinib 400mg/j première ligne Marin et al. Blood 2008;112:4437–44

  21. Major molecular response rates at 6 and 12 months P=0.0008 P=0.0005 % Patients in MMR P=0.0024 P=0.0085 Time of Molecular Assessment Preudhomme et al NEJM in press

  22. ELN2009: calendrier de mesure des réponses Baccarani et al. JCO 2009; 27: 6041

  23. Principaux mécanismes de résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase 2-Résistance liées à la cible hOCT1 Bcr-Abl • Mutations du domaine TK de Bcr-Abl • Amplification génique 1-Résistance liées au médicament MDR1 Pharmacocinétique Concentration plasmatique 3-Résistance liées à d’autres facteurs • Instabilité génétique • Voies de survie indépendantes de Bcr-Abl • protéines heat shock • kinases Src • autres protéines de signalisation • Cellules souches quiescentes Bonne réponse au traitement par Imatinib [Imatinib] plasmatique > 1000 ng/ml D’après Preudhomme et al, Hématologie 2010

  24. Mutations dans le domaine TK de bcr-abl Normal Muté

  25. Répartition des mutations selon leur localisation dans le domaine TK de c-ABL D‘après Apperley JF, Lancet Oncol 2007, nov 8(11) :1018-1029

  26. Low lovel mutations at diagnosis are not always clonally selected during imatinib therapy Lange et al., Cell Cycle 2005

  27. Concentration de 1 000ng/ml = seuil pour RMolM

  28. Le suivi post allogreffe • Cytogénétique (j30) • Chimérisme:j30 ,j100 (plutot LcT) • Biologie moléculaire (PCR quantitative tous les 3 mois jusque 2 ans puis 6mois jusque 5ans,puis 1/an

  29. Remerciements • Lille • C.Roche-Lestienne • S.Corm • T.Facon • MP.Walter-Noel • JL.Laï • N.Philippe • R.Coudenis • Fi LMC • FX.Mahon • F.Guilhot • J.Guilhot • S.Hayette • JM.Cayuela • Mannheim • A.Hochhaus • M. Müller • Adelaïde • T.Hughes • S.Branford • Londres • J.Goldman • K.Kaeda • D.Grimwade

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