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I mitocondri vanno incontro a fusione e scissione

I mitocondri vanno incontro a fusione e scissione. DNA MITOCONDRIALE. 2-10 molecole per mitocondrio 16,500 coppie di basi codifica per: 13 subunità proteiche catena respiratoria 2 RNA ribosomiali 22 tRNA Ereditato per via materna

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I mitocondri vanno incontro a fusione e scissione

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Presentation Transcript

  1. I mitocondri vanno incontro a fusione e scissione

  2. DNA MITOCONDRIALE • 2-10 molecole per mitocondrio • 16,500 coppie di basi • codifica per: • 13 subunità proteiche catena respiratoria • 2 RNA ribosomiali • 22 tRNA • Ereditato per via materna • Va incontro ad un alta incidenza di mutazioni ed in seguito a queste si verifica “eteroplasmia” (contemporanea presenza di diversi genotipi mitocondriali) che può poi convertirsi in “omoplasmia” (identità di tutte le copie del genoma mitocondriale).

  3. Taylor and Turnbull Nature Rev Genetics 6;389-402, 2005

  4. Trasmissione di malattia mitocondriale: tutta la progenie dei maschi affetti è sana. Tutta la progenie delle femmine affette è malata

  5. Frequenti alterazioni riscontrate in malattie associate a mutazioni del DNA mitocondriale • Età pediatrica: • alterazioni neurologiche: epilessia, miopatie, ritardo psicomotorio, atassia, spasticità, sordità • alterazioni cardiache: cardiomiopatia ipertrofica, aritmie • alterazioni gastroenteriche: vomito, ritardo di crescita, disfagia, insufficienza epatica • alterazioni respiratorie: ipoventilazione centrale • alterazioni endocrinologiche: diabete, insufficienza adrenergica • alterazioni oftalmologiche: atrofia del nervo ottico • alterazioni ematologiche: anemie, pancitopenie • Età adulta: • alterazioni neurologiche: cefalea, epilessia, miopatie, neuropatie periferiche, demenza, atassia, • diplopia, sordità, disturbi del linguaggio. • - alterazioni cardiache: insufficienza cardiaca, cardiomiopatia, arresto cardiaco • - alterazioni gastroenteriche: stipsi, disfagia • - alterazioni respiratorie: insufficienza respiratoria, ipoventilazione notturna, polmoniti • alterazioni endocrinologiche: diabete, malattie tiroidee e paratiroidee • alterazioni oftalmologiche: atrofia del nervo ottico, ptosi palpebrale

  6. A list of the clinical guidelines that have been generated from our experience of investigating and managing patients with mtDNA mutations. • - Maternal inheritance • Recognition of classic syndromes; for example, mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and • stroke-like episodes (MELAS) or chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO) • - Recognition of characteristic clinical features; for example, biventricular cardiac hypertrophy • - Involvement of many organ systems; for example, diabetes and deafness • - Specific combinations of symptoms; for example, strokes and migraine and seizures and ataxia • - Abnormal clinical or laboratory investigations; for example, lactic acidaemia in children, characteristic magnetic-resonance-imaging findings, abnormal muscle biopsy that is associated with RAGGED-RED FIBRES or cytochrome c oxidase-deficient fibres RAGGED-RED FIBRES The pathological hallmark of mtDNA disease that is characterized by the subsarcolemmal accumulation of abnormal mitochondria in the muscle fibre, which stains red with a Gomori trichrome stain. Taylor and Turnbull Nature Rev Genetics 6;389-402, 2005

  7. MALATTIE ASSOCIATE A MUTAZIONI IN PRODOTTI DI GENI NUCLEARI CHE SONO ESPRESSI NEI MITOCONDRI

  8. Il gene codifica per DDP1 (deafness/dystonia protein-1) una componente del Sistema di trasporto della membrana esterna Superossido dismutasi Cu,Zn-dipendente (casi famigliari di sclerosi laterale amiotrofica) Fratassina: proteina-legante ferro ATP-ase trasportatrice di rame (presente in molti altri organelli) Paraplegina: simile a metallo-proteasi

  9. MITOCONDRI E INVECCHIAMENTO Accumulo di mutazioni nel mtDNA Difetti nel mtDNA ereditati (ROIs e invecchiamento) Riduzione progressiva Fosforilazione Ossidativa e produzione di energia Alterazioni capacità bioenergetiche dei tessuti Invecchiamento

  10. Restrizione calorica Sirtuine (SIRT): Deacetilasi NAD-dipendenti che regolano la biogenesi dei Mitocondri (direttamente e attraverso eNOS). Riduzione utilizzazione glucosio Aumento componenti catena respiratoria mitocondriale Aumento b-ossidazione acidi grassi Ridotta formazione di ROS

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