Hirsutizm de Kombine Tedavi

1. Hirsutizm de Kombine Tedavi Dr. Fatih Durmuşoğlu

2. Hirsutism Tedavisi • Problemi Tanımla • Hirsutism derecesini sapta • Patofizyolojiyi tanımla • Akut veya kronik problemi düzelt • Hastayla tedavide başarıyı tanımla • Takip et

3. Tedavi 1-Genel prensipler - Varsa altta yatan hastalığın tanı ve tedavisi -Obezite tedavisi 2-İlaç tedavisi -Adrenal supresyon -Ovarian supresyon -Anti-androgen tedavi -insulin rezistansı tedavisi 3-Kozmetik tedavi 4-Eğitim ve psikoterapi 5-Kombine tedaviler

4. Klinik cevap için en az 6 - 9 ay tedavi gereklidir.

5. Tedavi • Overin baskılanması • OK • GnRH analogları • Adrenalin baskılanması • Glukokortikoidler • OK – DHEA-S süpresyonu • Antiandrojenler • Spironolakton - Drospirenone • Siproteron asetat • Flutamid • Finasterid

6. ESTROGENLH  ovarian androgen  SHBG   Free testosterone  Siklik progesteron + estrogen Gebeliğin önlenmesi Oligomenoreyi düzeltir, endometrial hiperplaziyi önler

7. Kombine OK • Over androgen seviyelerini LH sekresyonunu baskılayıcı etkisi ile azaltmaktadır. • Serum SHBG düzeylerini arttırmakta ve serbest androgen oranlarını azaltmaktadır. • Adrenal kaynaklı DHEA-S sekresyonu OK baskısı ile azalmaktadır. • OK içeriğinde bulunan progestinler 5 alfa redüktaz aktivitesini ciltte baskılamakta ve Testosteronun daha güçlü bir androgen olan DHT dönüşümünü engellemektedir. • Yeni, düşük androjen ve antiandrogenik etkisi olan progestinleri içeren OK’lar kıl follikülünde androgenlerle yarışarak periferik androgen bioaktivitesini düşürmektedir. • Eski çalışmalarda, OK’ların insulin duyarlılığını bozduğu bildirilmesine rağmen yeni OK’larla yapılan son çalışmalarda negatif bir etki gözlenmemiştir (ACOG bülteni no:41). • Clinical Endocrinology and Infertility , L Speroff -2011-8th edition

8. ttT DHT DHT PROG

9. Kombine OK

10. Efficacy of a new oral contraceptive containingdrospirenone and ethinyl estradiol in thelong-term treatment of hirsutism Cem Batukan, and Iptisam Ipek Muderris, 2006

11. GnRH agonistleri • Serum androgen seviyeleri kastrasyon seviyelerine kadar düşmektedir. • OK kombinasyonu östrojen eksikliği ve osteoporozis semptomlarında yararlı olmaktadır. • OK ilavesi ile SHBG de artış ve serbest androgen seviyelerinde azalma sağlanmaktadır • OK + Antiandrogen tedavisinden daha az etkindir. • GnRH analog tedavisinin yan etkilerinin azaltılması ve hasta ilaç uyumluluğu açısından etkin • Tek başına GnRH tedavisinden Hirsutizm anlamında daha etkin değildir. * Antiandrogenlere üstünlüğü yok * Daha pahalı Pazos F, et all. Fertil Steril 1999; 71: 122-8.

12. Anti-androgen tedavi 1.Spironolakton 2.Siproteron asetat 3. 5- redüktaz inhibitörleri 4.Flutamid

13. Spironolakton * Sentetik steroid * Aldosteron ve androgen antagonisti * DHT reseptörlerini tutar * Androgen sentezi inhibisyonu

14. Spironolakton • Aldosteron antagonisti • AR afinitesi DHT afinetisinin %67’si • Zayıf bir progestin, T sentez inhibitörü ve 5a reduktaz inhibitörü • Rx 2 x 25-100 mg/gün • OK ile beraber kullanılmalı. • Yan etkileri (adet düzensizlikleri, poliüri, bulantı, kusma) yüksek dozlarda ortaya çıkmakta. • Güvenli ve ucuz

15. Spironolakton Yan etkiler 1- Diurezis 2- Gastrointestinal yan etkiler (20%) - Bulantı - Kusma - Diare - Abdominal rahatsızlık 3- Nörolojik yan etkiler (%20) - Somnolans - Mental konfüzyon - Başağrısı - Vertigo 4- Memelerde gerginlik (high dose % 40) 5- Irregülar menses (polimenore: %70) 6- Hiperkalemi

16. Spironolakton

17. Diane 35 vs Diane 35 + spironolactone • F Keleştimur, Y Şahin. Fertil Steril 1998; 69: 66-9 • 50 hasta, 1 yıl • Hirsutizm skorunda % düşme: • Diane 35 + spironolakton: %69 • Diane 35: %54 P<.01 • *Diane 35 e spironolakton ilavesi sinerjistik etki yapmaktadır.

18. spironolactone-oral contraceptive vs cyproterone acetate-estrogenErenus M, Yücelten D, Gürbüz O, Durmuşoğlu F, Pekin S. Fertil Steril 1996; 66: 216-9. Spironolactone 100 mg/gün + OC (n:21) CPA 50 mg/d (10 gün) + EE2 (n: 21), 9 aylık tedavi Benzer etki

19. Cyproterone acetate for severe hirsutism: results of a double-blind dose-ranging studyBarth JH, et all. Clin Endocrinol 1991; 35: 5 Dianette + placebo Dianette + 20 mg CPA Dianette + 100 mg CPA CPA: day 1-10 FG ve Hair shaft diameter Dozlar benzer iyileşme sağladı CPA 2 mg yüksek dozlar kadar etkili

20. Cyproterone acetate or drospirenone containing combined oralcontraceptives plus spironolactone or cyproterone acetate for hirsutism:Randomized comparison of three regimens N:134 Y+AN Y+AL D+AN KIYMET HANDAN KELEKCI, 2011

21. Flutamid  Yan etkiler 1- Kuru cilt 2- Libido azalması 3- Bulantı - kusma 4- Karaciğer toksisitesi - Anormal transaminaz seviyesi - Kolestatik sarılık - Hepatik nekroz - Hepatik ensefalopati

22. Finasterid * 5 -redüktaz inhibitörü * Testosteronun DHT’a konversiyonunu inhibe eder * Testosteron sekresyonuna etkisi yoktur

23. Finasterid • Tip I.....ciltte • Tip II.... prostat ve reprodüktif dokularda, • Erkek fetusun maskülinizasyonundan sorumlu bu nedenle OK kombinasyonu önerilmektedir. • Rx 1 x 5 mg/gün • Ciddi bir yan etkisi bulunmamakta, sadece minimal hepatik ve renal toksisite.

24. Finasterid

25. Finasteride treatment for one year in 35 hirsute patients Bayram F, Müderris İİ, Şahin Y, Keleştimur F. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999; 107: 195-7 FG skoru %45 düştü İyi tolere edilir, önemli yan etkisi yok

26. Finasteride 5mg/d vs 2.5 mg/d) Bayram F, Müderrisİ, Güven M, Keleştimur F. Eur J Endocrinol2002, 147: 467-71. Finasteride5mg/d (n: 27) Finasterid2.5mg/d (n:29). 1 yıl tedavi Düşük doz finasteridetkili ve cost effective

27. Diane 35 vs finasteride Y. Şahin, F. Bayram, F. Keleştimur, I. Müderris J Endocrinol Invest 1998; 21: 348-52 42 hasta, 9 ay tedavi *Diane 35 finasteridden daha etkili *Diane aynı zamanda cost effective

28. Metformin Table 2. The effects of metformin on hirsutism score Duration Dose NHirsutism score p value (Month) (mg/d) (before treatment) (after treatment) Kolodziejczyk et al. 3 1500 35 8.110.73* 7.860.7  .05 Kelly et. al. 6 1500 10 17.71.4** 15.81.4  .002 Ibanez et al. 6 1275 10 16.61.4** 10.71.3  .001 Morin-Papunen et al. 6 1000-2000 8 10.31.9*** 10.01.9 NS Pasquali et al. 6 1700 10 14.87.5** 12.97.6  .05 Harborne et al. 12 1500 18 20.3 (cl, 17.8-22.9) ** < .01 Şahin Y, Keleştimur F. Medical Treatment Regimens of Hirsutism. RBM Onlinee 2004

29. Sonuçlar İnsülin sensitizanlar: metformin, rosiglitazon *Çalışmalar yetersiz. * Obez ve insülin rezistansı olanlarda etkili olabilir. * Antiandrojenlerle kombinasyonu: ? Şahin Y, Keleştimur F. Reproductive BioMedicine Onlinee 2004 *** 9 Plasebo kontrollü yapılan çalışmada Hirsutizm tedavisinde Metformin türü ilaçların etkinliği gösterilememiştir. *** Leon Speroff 2011 Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility

30. Tedavi sonrası nüks oranları Yücelten ve Erenus

31. Anahtar noktalar ve sonuç • Medikal tedaviye yanıt yavaş olmakta ve 6 aylık zamana gerek vardır.Bu süre kıl folikülünün yaşam siklusu ile de bağlantılıdır. • Hirsutizm tedavisinde ilk basamak tedavi kombine OK haplarıdır. • Kombine OK tedavisine yetersiz yanıtta antiandrojen ve tercihan Spironalactone ilavesi uygundur. • Tedaviye rezistan olgularda GnRH uygundur fakat OK ile add-back yapılması tercih nedenidir. • Hormonalsüpresyonu takiben mekanik yöntemler uygulaması uygun olacaktır. • LeonSperoff 2011 ClinicalGynecologicEndocrinologyandInfertility

32. Sabrınız için teşekkürler sağlıklı günler

33. Tedavi maliyetleri