BK Nefropatide Tedavi

1. BK Nefropatide Tedavi Dr. Kenan Keven Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji B.D.

2. Polyoma Virus • Çift sarmal DNA virusu • 3 subgrup mevcut • BK • JC • SV40 • JC daha çok multifokal lökoensefalopati nedeni olarak dikkati çekse de hem JC hem de BK üriner sistemde tutuluma neden olur • SV40 ise maymunlarda dikkati çeken bir virus

3. Human Polyoma Virus • BK virus pretransplant seroprevelansı %80-88 • JC için bu oran %50-55 • BK ilk dekatta kazanılan daha çok üst solunum yolu infeksiyon bulguları ile dikkati çeker ilk dekattan sonra sıklığı belirgin artmaz, post-transplant sıklığı daha fazla • JC yaşla görülme sıklığı artmakta, posttransplant renal tutulum sık değil

4. Human Polyoma Virus • BK ve JC infeksiyon sonrası latent olarak renal epitelium veya üroepitelyuma yerleşerek sessiz kalmaktadır • Post-transplant dönemde verici böbrekte latent infeksiyon veya alıcıda mevcut latent infeksiyon aktive olabilmekte ve %13 viremi ve %8 oranında transplant alıcılarında BK nefropati gelişimine neden olabilmektedir • BK nefropati sıklığı %2-8 olarak verilmektedir

5. BK Nefropati-Klinik önemi Ramos et al. Clin Transplant 2002

6. BK Nefropati-Tanı • İdrarda Decoy hücresi • İdrarda kantitatif BK-DNA (PCR, Virüri) • Plazmada kantitatif BK-DNA (Viremi) • Renal biyopsi

7. BK Nefropati - Tanı Virüri %30-40 Decoy cell %20-30 Viremi %10-20 Nefropati Greft kaybı

8. BK Nefropati-Histopatolojik Pattern(Drachenberg) • Pattern A: Viral sitopatik değişiklikler. Tubular atrofi, inflamasyon yok veya çok hafif • Pattern B: Renal tubular atrofi, belirgin interstisyel inflamasyon ile birlikte viral sitopatik değişikliklerin varlığı • Pattern C: Yaygın tubular atrofi ve tubular fibrozis ile bu alanlarda nadir sitopatik değişiklikler (End stage BK-Nefropati)

9. Renal Histopatoloji • Renal tutulum genelde multifokaldir • İki core biopsi alınmalı • Biopsinin meduller bölge içermesi tanı ihtimalini artırmakta • Biopside değişik grade histopatolojik görünümler dikkati çekebilmekte

10. BK Nefropatisinde Tanı İdrar Sitoloji: 3-6-9-12. aylarda Negatif Pozitif 1 ay içinde tekrar sitoloji + plazma viral DNA Rutin takip Negatif Pozitif Pozitif >10.000 Negatif<10.000 Biopsi 1 ay içinde sitoloji ve viral yük kontrol Ramos et al. Clin Transp, 2006

11. BK Nefropati – Risk Faktörleri • Seropozitiflik D+R+ (%50), D+ R- (%43) • Üçlü immünsupresyon • Tacrolimus+MMF+Steroid>CsA+MMF+Steroid • AZA daha az riskli değil • ATG indüksiyon risk değil • Rejeksiyon+ATG risk • Soğuk iskemi • Double J kateter • DGF • Erkek cins • Alıcı yaşı • Kadavra donor • CMV infelsiyonu • HLA mismatch sayısı

12. Tedavi • İmmünsupresyonun azaltılması • Antimetabolitlerin kesilmesi veya azaltılması (MMF, AZA) • Kalsinörin inhibitörlerinin doz azaltılması - Tacrolimus (6-8 ng/ml) - CsA (75-100 mg/ml) - Rapa (6-8 ng/ml) • Adjuvan Tedavi • Cidofovir • Leflunomide • Ig tedavisi

13. BK-Nefropati Tedavi • Genellikle tedavi başarısız • Tekrarlayan virüri daha sonraki vireminin habercisidir • Virüri olmadan viremiye gidiş çok nadir • Viremi BK-Nefropati gelişimi yönünden en önemli bulgudur • Bu dönemde renal hasar oluşmadan preemptif olarak immünsupresyon azaltımı en etkin tedavi yaklaşımıdır

14. Erken – Geç Tedavi Yaklaşımı Histolojik Grade Bulgular ESRD A İntranüklear viral inklüzyon %13 Minimal interstisyel inflamasyon B İntranüklear viral inklüzyon %55 Orta dereced interstisyel inflamasyon Minimal tubular atrofi ve fibrozis C İntranüklear viral inklüzyon Orta ileri tubular atrofi ve fibrozis %100 Bohl DL et al. JASN, 2007

15. BK-Nefropati Gelişen Olgularda Tedavi • 1997-2001 tarihleri arasında BK-Nefropati tanısı konulan 67 hasta • Ortalama tanı Tx’den 12.8+9.9 ay sonra • Tüm olgular 3’lü immünsupresyon altında • 52 olguda immünsup. Azaltılmış • 15 olguda değiştirilmemiş • İmmunsup. azaltılan hastaların 8’inde (%15) akut rejeksiyon gelişmiş • 6 olguda (%11) BK biopsi ve kanda kaybolmuş Ramos E et al, JASN, 2002

16. İmmünsupresyonun azaltıldığı gruptan 52’de 8 ve immünsupresyonun değişmediği 15 olgunun 3’ünde greft kaybı gerçekleşti Ramos E et al, JASN, 2002

17. Immunsup azaltılması ile %12 akut rejeksiyon

18. BK Nefropati-Adjuvan Cidofovir • Cidofovir daha önce HIV associated progressive multifokal ensefalopati ve BK sistit tedavisinde kullanılmış olan bir geniş spektrumlu antiviral ajan • İlk defa 4 BK Nefropatili olguda denenmiş ve 1.25-1.0 mg/2-3 haftada bir doz uygulanmış • Sonuçlar başarılı bulunmuş • Viral DNA idrar ve plazmada düşmüş • Renal fonksiyonlar stabil kalmış Vats, Shapiro et al, Transplantation 2003

19. BK-Nefropati – Adjuvan cidofovir

20. BK Nefropati-Düşük Doz Cidofovir • 1998-2004 arası 21 BK Nefropatili hastanın 8’inde immünsupresyonun azaltılmasına ek olarak haftalık düşük doz Cidofovir uygulanmış • Ocular, nefrotoksik etki gözlenmemiş • Probenesid verilen grup ile verilmeyen grup arasında ilaç plazma düzeyi arasında anlamlı farklılık saptanmamış

21. Cidofovir • Cidofovir verilmeyen 13 hastada immunsup. azaltılması ile viral DNA düzeyinde anlamlı olmayan düşme gözlenirken, viral DNA kaybolan 3 hastada ise greft kaybı gerçekleşmiştir • Cidofovir alan hastaların hiç birisinde idrarda viral DNA kaybolmamış ve viral DNA düzeyinde cidofovir tedavisi ile anlamlı değişiklik olmamıştır • Cidofovir kan düzeyi EC50 ‘un 1/10’ u • IC50 nin 1/20 kadarıdır

22. Adjuvan Leflunomid • Leflunomid 1998’de romatoid artrit tedavisinde onaylanan bir immünsupresan ilaçtır • B ve T hücre tirozin kinaz inhibisyonu • NF-KB inhibisyonu da bildirilmiştir • İn vitro CMV, HSV üzerine inhibitör etki de gösterilmiştir

23. BK Nefropati-Adjuvan Leflunomid • 2001-2004 tarihleri arasında 26 BK-Nefropatili hasta çalışmaya alınmış • Post-transplant süre ortalama 15 ay • Leflunomid tedavisi başlandığında tüm hastalarda MMF kesildi • Leflunomid dozu 5 gün 100 mg ve sonra 40 mg/gün • Kan düzeyi 50-100 mikrogr/ml olarak doz ayarlanmış • 9 hastaya ek olarak cidofovir verilmiş Josephson MA, et al. Transplantation 2006

24. Leflunomid in vitro BK virusa inhibitör etki göstermektedir

25. Josephson MA, et al. Transplantation 2006

26. Leflunomide • Belirgin yan etkisi yok • Hastalarda BK virus DNA düzeyinde azalma ve kreatinin düzeyinde stabilizasyon sağlanmış • Ancak 3 hasta diyalize dönmüş • Bu hastaların bazal histolojik grade’leri yüksek • Sonuç: Geç olgularda başarı sınırlı • Leflunomide iyi bir adjuvan ajan olabilir

27. IVIG • IVIG BK spesifik Ab içermektedir • Ancak alıcı vericilerde de spesifik Ab vardır • Sener et al, 8 BK-Nefropatili olguyu IVIG 2g/kg, 2-5 gün tedavi ile izliyor • İmmünsupresyon %50 azaltılıyor • 15 ay izlemde bir hasta diyalize dönerken diğerleri stabil seyrediyor • Wadei et al. IVIG ile greft survi üzerinde olumlu etki saptayamıyor Sener A, Transplantation,2006-Wadei HM, AJT, 2006

28. Quinolones • Gatifloxacine ve ciprofloxacine in vitro ve birkaç klinik çalışmada BK viral yükü azalttığı gösterilmiştir • Henüz net bir data yoktur • Bu nedenle etkinliği halen ?

29. Preemptif Yaklaşım-Erken Tedavi

30. 62 hasta post-transplant izleniyor. • Gözlemsel çalışma değil. • Hastalar 1-3-6-9-12-18-24. aylarda BK için idrar ve plazmada viral yük araştırılıyor • Persistan viral yük saptandığında 1.Calcineurin inhibitör dozu %15-20 azaltılıyor 2. MMF dozu yarıya düşürülüyor 3. MMF kesiliyor

32. Virüri %63, viremi %21 • Toplam 13 hastada persistan viremi saptandı • Bu hastaların tümünde protokolün öngördüğü şekilde immunsupresyon azaltıldı • Tüm hastalarda viremi düzeldi • Akut rejeksiyon bir olguda viremi ile birlikte idi. Bu olguda akut rejeksiyon tedavi edilerek immunsupresyon azaltıldı • Sonuç: Preemptif strateji BK Nefropati gelişimini engellemede çok etkindir.

33. SONUÇ: İnterdisipliner Konsensus

34. SONUÇ: İnterdisipliner Yaklaşım

35. Sonuç • Her transplant merkezi BK Nefropatisi için bir izlem protokolü oluşturmalı • Pre-emptif yaklaşım mutlaka planlanmalı • Patoloji, sitoloji ve viroloji ile sıkı iş birliği sağlanmalı • IVIG, Cidofovir, Leflunomide gibi deneysel ve pahalı tedavilerin sınırlı etkinliği göz önüne alınmalı