Neurobiologia dell’Autismo Maria Vincenza Catania

1. ISN Sede di Catania Corso di Perfezionamento in Pedagogia Clinica Anno Accademico 2009/2010 Neurobiologia dell’Autismo Maria Vincenza Catania Istituto di Scienze Neurologiche del CNR, Catania Facoltà di Scienze della Formazione 16 Settembre 2011

2. Basi biologiche dell’autismo Osservazione clinica Neuroanatomia e Imaging Genetica e modelli animali Biologia sistemica e bioinformatica

3. Autismo: disturbo “pervasivo” dello sviluppo che coinvolge il comportamento e la sfera cognitiva con esordio antecedente ai 3 anni: • Disturbi della comunicazione verbale e non verbale • Disturbi della interazione sociale • Comportamenti ripetitivi Non è una condizione unitaria. La severità dei disturbi è altamente variabile Si associa a disabilità intellettica (70%) ed epilessia (30%) e può far parte di diversi quadri sindromici Si parla infatti di Disordini dello Spettro Autistico (ASD) Incremento notevole delle diagnosi: 1/150 nati Rapporto maschi/femmine 4:1 Non esiste una chiara definizione degli aspetti patologici al livello molecolare, cellulare e sistemico.

6. Neuropatologia • Macrocefalia 10-30%. Aumentato accrescimento durante lo sviluppo in alcune regioni cerebrali (frontal and temporal neocortex, caudate). Aumentato spessore della corteccia cerebrale. Riduzione della distanza tra minicolonne. • Riduzione di spessore del corpo calloso (-10%) • Ipoplasia del cervelletto

9. L’ Avanzamento nelle metodologie ha fortemente accelerato il progresso nella definizione della genetica dell ASD Geshwind Arch Neurol. 2010;67(4):395-399.

10. L’Autismo è ereditabile, ma geneticamente eterogeneo • Esiste un significativo contributo genetico, non necessariamente legato ad un singolo gene. • Esistono forme sindromiche associate a ritardo mentale che contribuiscono a circa il 10% casi.

11. AUTISMO SINDROMICO PRADER WILLI* ANGELMAN (?) INV.-DUP 15q11-q13* FRAX PREMUTAZ. FRAX WILLIAMS(??) RETT 2q37.3 XYY SMITH-LEMLI-OPITZ APERT ARX CORNELIA DE LANGE SMITH MAGENIS NOONAN DOWN PKU *imprinting

12. AUTISMO SINDROMICO VELOCARDIOFAC.del 22q11 STEINERT SCLEROSI TUBER. DUCHENNE TIMOTHY CACNA1C DEL.TERM. 10p GATA3 COWDEN MOSAICIS. 45X/46XY(?) SOTOS GOLDENHAR JOUBERT LUJAN FRYNS (SCHIZ.) MOEBIUS IPOMELANOSI DI ITO NEUROFIBROMAT. I CHARGE HEADD ……ALTRE

13. Cause genetiche di autismo non sindromico • Mutazioni puntiformi de novo (increased paternal age, eventi mutagenici) • Variazione del numero di copie (>1 kb) 3% di bambini autistici in famiglie multiplex e 10 % in famiglie simplex 70% delezioni e 30% duplicazioni (Sebat et al., 2007) • Eredità multigenica di polimorfismi comuni che contribuiscono al rischio.

14. Mutazioni in geni specificisono associate ad autismo • NRXN1 (neurexin) • NLGN3 e NLGN4 (neuroligins 3 e 4) • SHANK3 (Shank3 scaffolding protein) • CNTNAP2 (contactin associated protein) • CNTN3/4 • PCDH9/10

15. Le mutazioni nei ASD sono a carico di geni che codificano proteine sinaptiche

16. Patologie genetiche associate ad autismo • Rett syndrome – MECP2 methylcytosine binding protein • Tuberous sclerosis TSC1 TSC2 • Fragile X syndrome FMR1 • PTEN amartoma syndrome • Maternally inherited duplication fo chromosome 15q11-13 (1-2% ASD)

18. Meccanismi • Formazione dei circuiti (dipendente dall’attività sinaptica). • Aumentata o ridotta connettività sinaptica (alterata crescita dei neuroni con alterato albero dendritico) (macrocefalia e alterazione del pathway mTOR) • Alterato equilibrio tra trasmissione eccitatoria e inibitoria (10-30% hanno epilessia) • Alterata sintesi proteica a livello della sinapsi (pathways alterati nel FRAX, Sclerosi tuberosa e NF1)

19. TERATOLOGIA NEI DSA Già nei primi 2-3 mesi di vita è possibile apprezzare deficit di sviluppo psicomotorio. La presenza di dismorfismi alla nascita depone per una esposizione alle noxe patogene entro le otto settimane post-concezione. I dismorfismi osservati nei soggetti con autismo idiopatico non differiscono da quelli osservati nei soggetti esposti a VPA, nel corso della vita intrauterina.

20. TERATOLOGIA NEI DSA Rosolia materna (Chess,1971); Etanolo (Nanson, 1992); Talidomide (Stromland et al., 1994); Acido valproico (Moore et al., 2000); Misoprostolo (Bandium et al., 2003).

21. dendrites axon spines 3. Neuronal survival and differentiation 2. migration 1. neurogenesis 4. Circuit formation neuroepithelium

22. Formazione dei circuiti La formazione dei circuiti è un fenomeno plastico che avviene attraverso un meccanismo di crescita, convergenza ed eliminazione e stabilizzazione delle connessioni sinaptiche. Per ciascuna area (o circuito) esiste una finestra temporale cosiddetto periodo critico durante il quale le connessioni sinaptiche e la funzione possono essere manipolate dall’esperienza. Esistono delle notevoli analogie tra i meccanismi di apprendimento e memoria e la plasticità durante lo sviluppo.

23. Apprendimento e memoria riorganizzazione di un circuito dopo un insulto Plasticità neuronale Proprietà degli elementi che costituiscono un circuito neuronale di modificare il proprio assetto anatomo-funzionale in risposta a degli stimoli La Plasticità neuronale è un fenomeno particolarmente accentuato durante lo sviluppo 1) numero dei neuroni 2) ramificazioni dendritiche 3) connessioni assonali 4) forma e numero delle spine dendritiche 5) numero e funzione delle sinapsi

24. La formazione dei circuiti è un fenomeno plastico A. Definizione della mappa topografica B. Definizione della convergenza C. Definizione della convergenza

25. Alterazioni della connettività strutturale • Aumento della connettività in regioni vicine, aumento delle sinapsi e dell’arborizzazione dendritica • Riduzione della connettività a lunga distanza (corpo calloso, connessioni inter-regioni). ( post-mortem histological analysis, diffusion tensor imaging misura la integrità dei tratti di sostanza bianca, MRI)

27. Dysconnection in ASD

28. Connettività funzionale • Grado di connessione di attività in regioni correlate ad una stessa funzione • Grado di connessione temporale tra attività in regioni diverse (functional MRI, EEG, PET)

29. Modello animale di autismo • Iniezione di 500 mg di acido valproico al 12 giorno di gestazione. 50% incremento della probabilità di connessione tra microcircuiti incremento della reattività ad uno stimolo

30. Hyper-plasticity of microcircuits in VPA model of autism

31. The Intense World Theory Predisposizione genetica Fattori ambientali durante lo sviluppo Fattori epigenetici Sindrome molecolare Microcircuiti iperfunzionanti (corteccia e amigdala) Ipersensitività, Iperpercezione iperattenzione ipermemoria ipereattività alle emozioni OSTILITA’ FRAMMENTAZIONE INTENSITA’ Difetti della integrazione delle informazioni, estrema specializzazione di funzioni specifiche, ripetizioni routinarie e rifiuto della interazione sociale Makram et al., 2007, 2010