Epuration du cholestérol par voie biliaire

1. Epuration du cholestérol par voie biliaire • La voie principale d’épuration du cholestérol (la synthèse des hormones stéroïdes est négligeable quantitativement); en dehors du foie les cellules ne peuvent pas dégrader le cholestérol->modulation de la captation (récepteur LDL) • Chez l’adulte NORMAL il existe un équilibre homéostatique précis entre: synthèse endogène du CHOL (régulée)+absorption du CHOL alimentaire = élimination biliaire du CHOL + synthèse et élimination des acides biliaires(dérivés cataboliques du CHOL)

2. Épuration du cholestérol de l’organisme • Deux grandes voies métaboliques régulent l’épuration • Le Transport Inverse du cholestérol (CHOL) par voie sanguine entre les tissus et vers le foie • L’épuration du CHOL par voie biliaire entre le foie et vers l’intestin

3. Elimination biliaire du CHOL (sans transformation) • CHOL capté au pôle vasculaire de l‘hépatocyte (transport inverse HDL-CHOL) est sécrété au pôle biliaire (dans canalicules hépatiques) • CHOL (non estérifié) détaché des villosités membranaires en même temps que lécithines biliaires (phosphatidylcholine, PC) • « translocation » de PC et CHOL sur le feuillet extracellulaire par un transporteur membranaire de l’épithélium biliaire (ABCA1, transporteur de « classe ABC »)

4. Le transport inverse du cholestérol Il est assuré par les HDL qui: • Facilitent l’efflux du cholestérol cellulaire • Conversion en esters de cholestérol • Assurent le retour du cholestérol vers le foie • Délivrent le cholestérol aux hépatocytes par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques

5. Le transport inverse du cholestérol Intestin C Foie ABCG5-8 C LCAT «MDR» A HDL C ABCA1 CE ABCA1 LRP CETP SR-B1 LDLR CE TG Tissus Périphériques et Macrophages B VLDL / LDL

6. L’Efflux Cellulaire du Cholestérol Le transporteur ABCA1 hydrolyse l’ATP pour faire basculer le cholestérol vers l’extérieur de la cellule A1 HDL ABCA1 2261aa Transcription activée par LXRa (oxystérols) et RXR (ac rétinoïque) ATP ATP Cholestérol

7. Le transport inverse du cholestérol Les HDL se chargent en esters de cholestérol grâce à la LCAT: Lécithine-Cholestérol Acyl Transférase

8. Chylomicrons Le transport inverse du cholestérol LPL CETP CE LDL ABC-A1 E TG B AI LDL / VLDL AI CHOL non estérifié tissus HDL AI AI CHOL esterifié LCAT SRB-1 C + PC>CE + LPC LRP LDL-R Les HDL effectuent une navette entre les tissus et le foie Récepteur B/E à internalisation Récepteur « pompe » à CHOL Esterifié foie

9. LDL Pôle biliaire ap (canalicule) Pôle vasculaire bl (sinusoïde) LDLR ABCA1 ABCG5-G8 cholestérol HDL SR-B1 BSEP + MRP2 Dégradation en AB MDR3 phospholipides BSEP; « bile acid-salt (Na+) export pump (cotransporteur) = ABCB11 MRP2; « Multidrug resistance associated P2 » exportation biliaire des anions (AB, bilir. conjuguée, sulfates..) = ABCC2 MDR3; translocation de la PC (phospholipide biliaire) sur le feuillet externe de la membrane = ABCB4

10. Transporteurs ABCG5-G8 (sterolin-1&2) d’épuration biliaire et intestinale des PHYTOSTEROLS et du CHOLESTEROL Biliary cholesterol secretion by the twinned sterolhalf-transporters ABCG5 and ABCG8J. Clin. Invest. 110:605–609 (2002).

11. Sursaturation en CHOL de la bileet formation de lithiases • Comment faire sortir autant de cholestérol dans 500-700 ml de bile/jour? Surtout après une concentration (10 fois)-acidification dans la vésicule entre les repas! Sécrétion augmentée par régime riche en cholestérol, oestrogènes 1 solution > la co-solubilisation Triangle de Small; CHOL empêché de précipiter (cristallisation) par acides biliaires et lécithine

12. Saturation de la bile en cholestérol

13. Comment éviter les lithiases biliaires?(en Fr. 30-40% femmes>60 ans) • Catabolisme (partiel) en acides biliaires (AB) du CHOL permet d’adapter l’épuration de grandes quantités de CHOL dans la bile sans précipitation. Rôle détergent • Les phospholipides (PC) associés aux AB et CHOL forment des micelles, ou des vésicules

14. Formation des cristaux de cholestérol

15. Catabolisme du CHOL en acides biliaires • Biosynthèse hépatique des AB primaires CDCA et CA • Hydroxylation en alpha du polycycle • Régulation de la 7a hydroxylase • Raccourcissement de la chaîne latérale mitochondries et péroxysomes C8>C4 • Conjuguaison; glyco- et tauro-conjugués CHOL AB +

16. Catabolisme du CHOL en acides biliaires; 1-hydroxylation en position a

17. Catabolisme du CHOL en acides biliaires; 2-raccourcissement de la chaîne latérale CTX Déficit 27OHase mitochondries Déficits péroxysomaux

18. Catabolisme du CHOL en acides biliaires; 3-conjuguaison AB. primaires

19. Structure chimique des AB; faces hydrophile et hydrophobe EAU Face hydrophile Face hydrophobe LIPIDES

20. Conversion des AB primaires (CA et CDCA) en AB secondaires (DCA et LA) • Cycle entéro-hépatique; recyclage des AB(pool = 4g; recyclé 6-10 fois/j = 20-40g) foie Shunt cholehépatique cholédoque 95% AB 1aires; CA, CDCA Intestin; duodénum 7a deshydroxylase bactérienne AB 2 aires; DCA, LA Intestin; iléon Réabsorption ILBAT 3 à 5% = 0.5g/j perte fécale

21. Rôle hormonal des acides biliaires (actif sur la transcription des protéines) 7 a OH CHOL CHOL 7  Hydroxylase + CHOL AB-récepteur FXR + ILBAT AB-ILBAT Cycle entéro-hépathique