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Antibiothérapie en perfusion continue en réanimation

SRLF – Paris 18 Janvier 2007. Antibiothérapie en perfusion continue en réanimation. Jean-François Timsit Clinique de réanimation médicale INSERM U 823 Grenoble. CMI et souches sensibles Notion de base de PK/PD Problèmes de pharmacocinétique chez le malade de réanimation

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Antibiothérapie en perfusion continue en réanimation

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Presentation Transcript

  1. SRLF – Paris 18 Janvier 2007 Antibiothérapie en perfusion continue en réanimation Jean-François Timsit Clinique de réanimation médicale INSERM U 823 Grenoble

  2. CMI et souches sensibles • Notion de base de PK/PD • Problèmes de pharmacocinétique chez le malade de réanimation • Perfusion continue pour qui, pourquoi? • Données cliniques

  3. CMI

  4. Distribution of in vitro antimicrobial potency Bacterial population Number of organisms S I R S = Susceptible I = Intermediate R = Resistant MIC (µg/mL)

  5. Ne pas confondre CMI et souches sensibles+++ Staphylocoques dorés CMI vanco: 0,1mg/l S CMI vanco: 4 mg/l S Pneumocoques CMI céfotaxime 0.001mg/ml S CMI céfotaxime 0.125 mg/ml S CMI céfotaxime 2 mg/ml R Enterobacter sp CMI céfotaxime: 0,01mg/l S CMI céfotaxime: 3 mg/L S

  6. Ne pas confondre CMI et souches sensibles Enterobacter sp CMI céfotaxime: 0,01mg/l S CMI céfotaxime: 3 mg/L S 5 µg/ml d’antibiotiques actif = 500 fois la CMI de la première souche = 1,66 fois la CMI de la seconde

  7. CMI et souches sensibles • Notion de base de PK/PD • Problèmes de pharmacocinétique chez le malade de réanimation • Perfusion continue pour qui, pourquoi? • Données cliniques

  8. Paramètres pharmacodynamiques concentrations QI = Cmax/CMI ASC 24h/CMI temps de contact à C>CMI [T (%24h) >CMI] C max ASC CMI Cmin temps T > CMI (h)

  9. Bêtalactamines Paramètres d’efficacité antibactérienne Pneumonie K. pneumoniae Souris neutropénique Cefotaxime 10 9 8 Log 10 cfu per lung at 24 hours 7 6 5 0 20 40 60 80 100 (%) Time above MIC Craig, CID 1998;26:1-12

  10. Bêtalactamines Paramètre d’efficacité antibactérienne (II) 100 (%) experimental pneumonia S. pneumoniae penicillins cephalosporins 80 60 Mortality after 4 days of therapy 40 20 0 0 20 40 60 80 100 (%) Time above MIC Craig, CID 1998; 26: 1-12

  11. P. Aeruginosa (American type culture collection) 27853 Craig – Clin Infect Dis 1998; 26:1-12

  12. Fixation proteique (%) 17 93 74-86 33-50 35-40 85-95 17 16-19 50 (Pip), 23 (Taz) 20 (Imi) 55 ½ vie (h) 1-1.5 0.5-1 1.8-2.2 1.1-1.3 0.7-1.3 8 1.7-1.8 1.8-2.2 0.83 (Pip) 0.78(Taz) 1 4-6 Amoxicilline Oxacilline Cefazoline Cefuroxime Cefotaxime Ceftriaxone Ceftazidime Cefepim Pipera/Tazobactam Imipenem/cilastatine Vancomycine

  13. Prévention des mutations Concentration (mg/L) Discontinue Perfusion continue T>CMI = 100% Cplateau CMP CMI Temps (H)

  14. Effet post antibiotique vis à vis des Gram négatifs • Absence de recroissance après exposition à l’AB • Quasi constant pour les CGP • Majoré en présence de leucocytes • Pour les BGN Aminosides ++ Fluoroquinolones Tetracyclines, macrolides, rifampicine Pas les B-lactamines (sauf carbapenems)

  15. CMI et souches sensibles • Notion de base de PK/PD • Problèmes de pharmacocinétique chez le malade de réanimation • Perfusion continue pour qui, pourquoi? • Données cliniques

  16. pipéracilline 4 g en 10 min . APACHE [36-66] microdialyse : muscle - tissu adipeux SC Muscle Graisse 6 volontaires 6 Chocs sept. AUC interst/AUC plasma libre : 55% vs 19% Joukhadar et al - Crit Care Med 2001; 29:385–391

  17. Clinical scoring system for the prediction of target site penetration of antimicrobials in patients with sepsis. • Zeitlinger BS et al - Clin Pharmacokinet. 2007;46(1):75-83. Tissue penetration is correlated to SAPS 3 r=-0.33, p=0.006 APACHE III r=-0.27, p=0.03 SOFA r=-0.32, p=0.01 TPP score (lactate/ norepinephrine dose/SpO2) r=-0.52, p<0.0001

  18. Diffusion pulmonaire de la ceftazidime(2g IV puis 4 g PSE)Boselli et al – Intens care med 2004; 30:989  CAZ (serum)  CAZ (ELF) Breakpoint=8µg/ml

  19. DIFFUSION PULMONAIRE VANCOMYCINE CMI=4 Lamer – AAC 1991

  20. x=observed, y=predicted (based on SC and Fup)

  21. CMI et souches sensibles • Notion de base de PK/PD • Problèmes de pharmacocinétique chez le malade de réanimation • Perfusion continue pour qui, pourquoi? • Données cliniques

  22. Perf continue • Antibiotiques temps dépendants • ½ vie courte • (CMP basse) • Effet post-antibiotique faible • Concentration libre tissulaire / CMI faible • CMI élevée ou limite • Site difficile d’accès

  23. In vivo efficacy of continuous infusion versus intermittent dosing of ceftazidime alone or in combination with amikacin relative to human kinetic profiles in a P. aeruginosa rabbit endocarditis model.Robaux MA et al - J Antimicrob Chemother. 2001 May;47(5):617-22 PA1: CTZ 1, AMK 2 PA2: CTZ8, AMK 32 (oxacillinase) PA3:CTZ 4, AMK 4 (penicillinase TEM2) PA4: CTZ 8, AMK 4 (cephalosporinase)

  24. DOSE de charge +++ Concentration (mg/L) Dose de charge Perfusion continue T>CMI = 100% Cplateau CMP CMI Temps (H)

  25. Pour délivrance optimale économie de temps infirmier meilleur respect des horaires d’administration Contre risque d’instabilité du produit à température ambiante Risque de favoriser les interactions médicamenteuses…, incompatibilité dans les cathéters Administration continue: autres éléments Micro-organismes ou sites « à risque »

  26. CMI et souches sensibles • Notion de base de PK/PD • Problèmes de pharmacocinétique chez le malade de réanimation • Perfusion continue pour qui, pourquoi? • Données cliniques

  27. Moins cher Pas d’acquisition de résistance Quid de l’efficacité?

  28. Lancet infect dis 2005; 5:581 Mortality Efficacy

  29. Days to afebrile 1.2 ± 0.8 2.4 ± 1.5 0.012 (n=17) (n=13) Days to normalisation of WBCs 2.8 ± 2.4 3.9 ± 2.2 0.065 (n=18) (n=13) Clinical success 94% 82% 0.081 Microbiological success 91% 75% 0.092 12.2 ± 7.3 30% 17% 11.5 ± 5.5 29% 2% 0.9 0.96 0.019 APACHE II Respiratory UTI Piperacillin/tazobactam intermittent vs continuous infusion: clinical and economic outcomes Grant et al. Pharmacotherapy 2002;22:471–483 Continuous infusion Intermittent infusion p-value Pharmacoeconomic analysis Level 1 cost ($) 291 ± 218 371 ± 325 0.054 Level 2 cost ($) 399 ± 407 523 ± 526 0.028

  30. CeftazidimeNosocomial Pneumonia(3g en continu 24h versus 2gX3) Success (%) N=17 N=18 Nicolau et al., IJAA 2001:17(6);497-504

  31. Meropenem by continuous versus intermittent infusion in ventilator-associated pneumonia due to gram-negative bacilli. 1 g X 4 vs 4 g continuous + tobramycin 7mg/kg/d (both groups) But retrospective, mortality not reported, dosage not performed Lorente et al – Ann Pharmacother 2006; 40:219

  32. Voie continue et diffusion • Diffusion tissulaire = f(concentration)  Intérêt pharmacocinétique d’un pic

  33. Solution intermédiaire… Perfusion discontinue prolongé…

  34. Use a long infusion: P. aeruginosa 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0.5 h infusion % kill 1 h infusion 2 h infusion 3 h infusion 0.01 0.1 1 10 100 MIC (mg/L) Drusano. Clin Infect Dis 2003;36 (Suppl. 1):S42–50

  35. Clinical Infectious Diseases 2007; 44:357–63 Zone cible * (*) probability of achieving concentration in excess of the MIC for 50% of the dosing interval

  36. Clinical Infectious Diseases 2007; 44:357–63 TAZ 3.375g X 4 30 mn vs 4 hours infusions Retrospective * Included if: non neutropenic, TAZ > 2 days , isolation of sensitive P aeruginosa No dif between groups for age, chronic diseases, APACHEII, use of AG(24%), duration of therapy (8 dys)

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