Thạc Sĩ, Dược Sĩ Trần Thị Thu Hằng Nguy ên phó chủ nhiệm bộ môn

1. CÓ PHẢI CÁC CHẾ PHẨM NIFEDIPINE KÉO DÀI ĐỀU CÓ TÁC DỤNG DƯỢC LỰC - DƯỢC ĐỘNG NHƯ NHAU? Thạc Sĩ, Dược Sĩ Trần Thị Thu Hằng Nguyên phó chủ nhiệm bộ môn Dược Lý - Dược Lâm Sàng ĐHYD TP HCM Chủ nhiệm bộ môn Dược Lý ĐHY Phạm Ngọc Thạch

2. MỐI LIÊN HỆ GIỮA TÁC DỤNG VÀ CÁCH PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT CỦA CÁC CHẾ PHẨM NIFEDIPINE NGUYÊN TẮC CƠ BẢN VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA DẠNG THUỐC ĐƯỜNG UỐNG CÓ PHẢI CÁC CHẾ PHẨM NIFEDIPINE ĐỀU CÓ TÁC DƯỢC LỰC -DƯỢC ĐỘNG GIỐNG NHAU? Khác biệt về Dược Động học của nifedipine GITS và nifedipine retard Giới thiệu cấu tạo và cách phóng thích họat chất của chế phẩm nifedipine GITS Nghiên cứu so sánh dược lực dược động của 1 số chế phẩm nifedipine kéo dài Ảnh hưởng của pH và thức ăn KẾT LUẬN NỘI DUNG

3. Phóng thích thuốc không đều vào máu, lúc đầu không kiểm soát được (dumping) nhưng giảm nhanh về cuối nên không duy trì nồng độ trị liệu Thời gian tác dụng ngắn: Phải dùng nhiều lần trong ngày nên bệnh nhân khó tuân thủ Tăng liều để đảm bảo hiệu lực: tăng độc tính 1. NHƯỢC ĐIỂM CỦA DẠNG THUỐC PHÓNG THÍCH TỨC THÌ (IR) IR = immediate release

4. 1.NHƯỢC ĐIỂM CỦA DẠNG THUỐC PHÓNG THÍCH TỨC THÌ (IR)

5. 1. MỐI LIÊN HỆ GIỮA CÁCH PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT VÀ TÁC DỤNG CỦA CÁC CHẾ PHẨM NIFEDIPINE Dạng phóng thích nhanh, không đều Nồng độ Nifedipine Tăng nhanh, Dao động đáy đỉnh cao Giản mạch nhanh, mạnh. H/A hạ đột ngột Họat hóa giao cảm mạnh Tai biến tim mạch Dạng phóng thích chậm và đều Nồng độ Nifedipine, tăng từ từ Dao động đáy đỉnh thấp Giản mạch từ từ, nên H/A hạ từ từ Họat hóa giao cảm yếu Không gây tai biến tim mạch Cấu tạo viên Nifedipine quyết định dược lực - dược động của họat chất nên ảnh hưởng tác dụng Katherine F Croom and Keli wellington

6. 2. NGUYÊN TẮC CƠ BẢN VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA DẠNG THUỐC DÙNG ĐƯỜNG UỐNG Prof John wilstrand

7. Thuốc được phóng thích với một tốc độ không đổi được định trước nên duy trì nồng độ có hiệu lực ổn định và kéo dài Phát huy tối đa hiệu quả điều trị Giảm tối thiểu tác dụng phụ không mong muốn Tiện lợi vì chỉ uống 1 lần/ ngày: tăng tuân thủ điều trị 2.ƯU ĐIỂM CỦA DẠNG THUỐC KÉO DÀI

8. 3. CÓ PHẢI CÁC DẠNG VIÊN NIFEDIPINE PHÓNG THÍCH KÉO DÀI ĐỀU CÓ DƯỢC ĐỘNG HỌC GIỐNG NHAU?

9. 200 150 100 50 0 Nifedipine Capsule (20mg) plasma conc (ng/ml) Nifedipine Retard (20mg) Nifedipine GITS (60mg) 0 4 8 12 16 20 24 Time (h) BIỂU ĐỒ SO SÁNH NỒNG ĐỘ NIFEDIPINE TRONG MÁU CỦA MỘT SỐ CHẾ PHẨM NIFEDIPINE Meredith & Elliott 2004

10. Nifedipine Capsule (20mg) Heart Rate (beats/min) Nifedipine Retard (20mg) Nifedipine GITS (60mg) 0 4 8 12 16 20 24 Time (h) TÁC ĐỘNG TRÊN NHỊP TIM CỦA CHẾ PHẨM NIFEDIPINE 50 40 30 20 10 0 -10 Meredith & Elliott 2004

11. Nifedipine Capsule (20mg) Nifedipine Retard (20mg) Nifedipine GITS (60mg) TÁC ĐỘNG HẠ HUYẾT ÁP CỦA CÁC CHẾ PHẨM NIFEDIPINE 5 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 Systolic BP (mmHg) 0 4 8 12 16 20 24 Time (h) Meredith & Elliott 2004

12. 3.1 KHÁC BIỆT VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA CHẾ PHẨM PHÓNG THÍCH KÉO DÀI: NIFEDIPINE GITS & NIFEDIPINE RETARD Tăng, giảm Ít thay đổi

13. 3.2 CẤU TẠO VÀ CÁCH PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT CỦA CHẾ PHẨM NIFEDIPINE GITS

14. CÔNG THỨC BƠM HÚT - ĐẨY THẨM THẤU Lỗ thóat thuốc ra ngoài • Phóng thích thuốc theo nguyên tắc kéo đẩy nhờ thẩm thấu • Buồng chứa thuốc gồm 2 lớp: lớp chứa họat chất nifedipine và lớp chứa lớp polymer thẩm thấu ở dưới • Bao xung quanh là màng bán thấm • Đụt lỗ xuyên qua màng bán thấm đến lớp chứa nifedipine là lỗ phân phối thuốc. Lỗ được đụt bằng tia lazer với vị trí và kích thước rất chính xác. Màng bán thấm Lỏi chứa thuốc Phần đẩy thuốc

15. Khi vào ruột, nước thẩm thấu qua màng bán thấm với tốc độ không đổi Nước hòa tan nifedipine thành dịch treo Cấu tạo của lớp polymer làm nó trương nở với tốc độ không đổi và kéo dài nên đẩy thuốc ra với tốc độ không đổi Viên nifedipine GITS phóng thích thuốc với tốc độ không đổi và duy trì độ 16 – 18 giờ, cho phép ngày dùng 1 lần với nồng độ nifedipine có dao động đáy đỉnh thấp nhất Hệ thống trên phóng thích họat chất độc lập với môi trường nên không chịu ảnh hưởng của pH hoặc thức ăn 3.2 CÁCH PHÓNG THÍCH HỌAT CHẤT & ƯU ĐIỂM CỦA CHẾ PHẨM NIFEDIPINE GITS

16. Lớp polymer được mở rộng HỆ THỐNG HÚT ĐẨY THẨM THẤU lỗ thóat thuốc ra ngoài Màng bán thấm Lõi hút thuốc Lớp đẩy thuốc QUÁ TRÌNH HÚT NƯỚC VÀ ĐẨY THUỐC TRƯỚC KHI HÚT NƯỚC Cách phóng thích hoạt chất & ưu điểm của nifedipine GITS

17. ĐÁP ỨNG HẠ HUYẾT ÁP ĐỐI VỚI NIFEDIPINE GITS 180 170 160 150 140 130 120 110 HUYẾT ÁP TÂM THU Baseline D SBP (mmHg) Nifedipine GITS 30mg 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 10 time (h) Zancheti et al 1994

18. 3.3.NGHIÊN CỨU Nghiên cứu so sánh của 2 chế phẩm nifedipine kéo dài N-GITS và Coracten XL

19. Đối tượng nghiên cứu: bệnh nhân cao huyết áp nguyên phát từ nhẹ đến trung bình (không kèm bệnh khác) Thuốc được chuyển đổi ở các ngày 15 và 30 Các ngày 0, 14, 15, 29 & 30 bệnh nhân được theo dõi suốt 6 giờ sau khi uống thuốc về nồng độ trong máu nifedipine và norepinephrin, ghi nhận huyết áp và nhịp tim Nghiên cứu được thực hiện lúc bụng no 3.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

20. 3.3 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU Nifedipine-GITS 30mg Nifedipine-GITS 30mg Coracten 30mg Coracten 30mg Coracten 30mg Nifedipine-GITS 30mg

21. 3.3 ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

22. Mục tiêu thứ nhất: so sánh tác dụng liều đầu nifedipine GITS (30mg) và với viên Coracten XL 30mg trên nồng độ norepinephrine trong máu ở thời điểm nifedipine đạt nồng độ đỉnh Mục tiêu thứ hai: so sánh ảnh hưởng nồng độ đáy đỉnh nifedipine trên huyết áp tâm thu, huyết áp tâm trương và nhịp tim sau khi uống đa liều lúc no mỗi chế phẩm (visit 2 & 4) và sau khi chuyển đổi từ đa liều đến liều đầu tiên của chế phẩm thay thế (visit 3 & 5) 3.3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

23. Bảng 2: nồng độ huyết nifedipine & norepinephrine và sự thay đổi nhịp tim và huyết áp tâm thu sau khi uống liều đầu Coracten XL hoặc nifedipine GITS 3.3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU SAU LIỀU ĐẦU (VISIT 1)

24. Hình 2: nồng độ trung bình nifedipine, sự thay đổi huyết áp tâm thu, nhịp tim sau khi uống liều đầu Coracten XL hoặc N-GITS 3.3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU SAU LIỀU ĐẦU(VISIT 1)

25. Nhóm uống Coracten XL đạt đỉnh nifedipine cao và nhanh hơn nhóm N-GITS Nhịp tim nhóm uống Coracten XL tăng, còn nhịp tim nhóm uống nifedipine GITS giảm Sau khi uống liều đầu, huyết áp tâm thu của 2 nhóm đều giảm nhưng nhóm Coracten XL giảm nhiều hơn (-2,34/-13,7mmHg) Nồng độ huyết Norepinephrine của nhóm uống liều đầu coracten XL cao hơn nhóm uống liều đầu nifedipine GITS 3.3 BÀN LUẬN KẾT QUẢ SAU LIỀU ĐẦU

26. 3.3 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU Nifedipine-GITS 30mg Nifedipine-GITS 30mg Coracten 30mg Coracten 30mg Coracten 30mg Nifedipine-GITS 30mg

27. Hình 3: nồng độ huyết trung bình của nifedipine, sự thay đổi huyết áp tâm thu, nhịp tim và nồng độ norepinephrine sau khi uống đa liều nifedipine GITS hoặc coracten XL (visit 2 & 4) 3.3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU SAU ĐA LIỀU

28. Khi uống đa liều coracten XL hoặc nifedipine GITS không có sự khác biệt về thay đổi huyết áp tâm thu, nhịp tim, nồng độ norepinephrine. 3.3 BÀN LUẬN KẾT QUẢ SAU ĐA LIỀU

29. 3.3 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU Nifedipine-GITS 30mg Nifedipine-GITS 30mg Coracten 30mg Coracten 30mg Coracten 30mg Nifedipine-GITS 30mg

30. Sự khác biệt về huyết áp, nhịp tim và nồng độ huyết nifedipine giửa 2 chế phẩm 3.3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU SAU CHUYỂN ĐỔI

31. Ảnh hưởng của chuyển đổi từ nifedipine GITS sang Coracten XL và ngược lại trên nồng độ họat chất trong máu, huyết áp tâm thu, nhịp tim (visit 3&5) 3.3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU SAU CHUYỂN ĐỔI

32. Tương tự liều đầu (visit 1): nồng độ nifedipine ở nhóm uống Coracten XL cao hơn nồng độ huyết của nifedipine GITS ở nhóm uống nifedipine GITS Huyết áp tâm thu nhóm uống coracten XL giảm nhiều hơnso với huyết áp tâm thu nhóm nifedipine GITS Nhịp tim: không có sự khác biệt giữa hai nhóm Nồng độ norepineprine của nhóm nifedipine GITS thấp hơn nồng độ norepinephrine của nhóm coractenXL 3.3 BÀN LUẬN KẾT QUẢ SAU CHUYỂN ĐỔI (HÌNH 4)

33. Trung bình đáy đỉnh của nồng độ N.E. khi chuyển từ Nifedipine GITS sang coracten XL cao hơn trung bình đáy đỉnh nồng độ Norepinephrine khi chuyển từ coracten sang nifedipine GITS 3.3 BÀN LUẬN KẾT QUẢ BẢNG 3

34. 3.3 TÓM TẮT & BÀN LUẬN KẾT QUẢNGHIÊN CỨU P=peak T= trought

35. 3.4 SO SÁNH ẢNH HƯỞNG CỦA pH và THỨC ĂN TRÊN DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA MỘT SỐ CHẾ PHẨM NIFEDIPINE KÉO DÀI

36. NỒNG ĐỘ NIFEDIPINE TRONG MÁU Ở CÁC NỒNG ĐỘ pH KHÁC NHAU % dissolution 100 80 60 40 pH 1 50 rpm pH 4.5 50 rpm 20 pH 6.8 50 rpm pH 8 50 rpm 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Time [h] Schug et al 2002

37. NỒNG ĐỘ NIFEDIPINE TRONG MÁU Ở TRẠNG THÁI ĐÓI 50 Coral fed nifedipine GITS fed 40 30 conc (ng/ml) 20 10 0 0 12 24 36 48 time [h] Schug et al 2002

38. 4. KẾT LUẬN

39. Nhờ đưa vào các chế phẩm nifedipine kéo dài đã góp phần cải thiện hiệu quả điều trị, giảm tác dụng ngoại ý và tăng tuân thủ của bệnh nhân nếu được sữ dụng đúng cách và kỷ thuật bào chế đảm bảo phóng thích thuốc theo dược động bậc 0. Vì vậy không được bẻ, nghiền hay nhai viên thuốc - uống thuốc đúng chỉ định về số viên, số lần Không phải viên nifedipine kéo dài nào cũng phóng thích thuốc với một tốc độ không đổi Nifedipine GITS là chế phẩm duy nhất theo kỹ thuật kéo và đẩy nhờ thẩm thấu nên phóng thích thuốc theo dược động bậc 0 do đó nồng độ nifedipine tăng chậm và đều, ít dao động đáy đỉnh nên không hoạt hóa hệ giao cảm Các chế phẩm nifedipine tác dụng dài khác gây họat hóa hệ giao cảm - đặc biệt ở thời điểm chuyển đổi giữa các dạng chế phẩm -với nhiều mức độ có thể dẫn đến các tác hại có khi trầm trọng Ngoại trừ khi có đầy đủ chứng cứ, không nên xem các chế phẩm nifedipine phóng thích kéo dài là tương đương về hiệu quả và độ an toàn 4. KẾT LUẬN

40. CHÂN THÀNH CẢM ƠN SỰ CHÚ Ý LẮNG NGHE CỦA QUÝ ĐẠI BIỂU !!