HNPCC in Provincia di Trento

1. HNPCC in Provincia di Trento DALLA PALMA P, TOGNI R, AGUGIARO F, GIRLANDO S, ARMELAO F*, EUSEBI V** ANATOMIA PATOLOGICA e *GASTROENTEROLOGIA, OSPEDALE S. CHIARA, APSS,TRENTO E **ANATOMIA PATOLOGICA, UNIVERSITA' DI BOLOGNA, OSPEDALE BELLARIA, BOLOGNA

2. Sindrome ereditaria non poliposica del cancro colonrettale ( HNPCC): • Malattia autosomica dominante • Nel 70-90% causata da mutazione germinale dei geni del mismatch repair (MMR) • 80% di rischio di sviluppo di un CCR (2/3% dei CCR) • 50% di rischio di sviluppo di altri K ( endometrio,stomaco,ovaio,intestino tenue)

3. criteri di Amsterdam II • almeno 3 familiari devono essere affetti da un CCR o da un tumore associato all’HNPCC (endometrio, piccolo intestino, vie renali o uretere); • uno di essi deve essere parente di 1° grado degli altri 2; • almeno 2 generazioni successive devono risultare affette; • 1 dei pazienti affetti deve sviluppare il tumore prima dei 50 anni; • deve essere esclusa l'ipotesi di FAP; • la presenza del tumore dovrebbe essere verificata mediante esame patologico

4. criteri di Bethesda revisionati INDICAZIONI PER EFFETTUARE IL TEST DELL’MSI: • CCR diagnosticato in paziente con un’età <50 anni; • presenza di tumori multipli,sincroni o metacroni dello spettro Sindrome di Lynch (colon-retto o tumore extra-colico associato all’HNPCC*) a prescindere dall’età di diagnosi; • CCR con istologia tipica di un’alto livello di MSI (MSI-H)**diagnosticato in un paziente con un’età inferiore a 60 anni; • CCR o un tumore associato all’HNPCC* diagnosticato prima dei 50 anni in 1 o più parenti di 1° grado; • CCR o un tumore associato all’HNPCC* diagnosticato in 2 o più parenti di 1° o di 2° grado a prescindere dall’età di diagnosi.

5. I CRITERI DI AMSTERDAM E BETHESDA SONO SOTTOSTIMANTI • Poiché anche il 10-15% dei CCRs sono MSI-H e questi tumori hanno una prognosi migliore e una differente risposta alla CT con fluorouracile rispetto ai CCRs MSS • I clinici hanno richiesto lo stato MSI come fattore prognostico su tutti i CCR • Abbiamo utilizzato questo dato per evidenziare anche i possibili casi ereditari

6. ALTERAZIONI DEI GENI DEL MMR ( MLH1,MSH2, MSH6 e PMS2). PMS2 MSH2

7. CCR MSI / IHC MSS/IHC nrm MSI-H e/o IHC alterata CCRs

8. ALTERAZIONI DEL SISTEMA DEL MMR POSSONO ESSERE AD ORIGINE GERMINALE O SOMATICA HNPCC PRINCIPALMENTE DOVUTA A SILENZIAMENTO PER METILAZIONE DEL PROMOTORE DEI GENI DEL MMR • INDOTTA DA MUTAZIONI DI BRAF • (“SERRATED PATHWAY”) • DA MUTAZIONE ACQUISITA DEI GENI DEL MMR • (“MUTATOR PATHWAY”)

9. MSI-H e/o IHC alterata BRAF MUTATO è STATO VISTO ESSERE MUTUALMENTE ESCLUSIVO DI HNPCC MUTAZIONE BRAF BRAF NON MUTATO BRAF MUTATO EVIDENZIA METILAZIONE DEI GENI DEL MMR SI MS-MLPA CCRs “serrated pathway” CCRs “mutatorpathway” NO

10. Risultati MSI: SU 359 CCR ANALIZZATI 311 SONO MSS ( 87%) 48 SONO MSI-H (13%) IMMUNOISTOCHIMICA: SU 281 CASI ESAMINATI: • 198 SONO STATI STUDIATI SOLO CON Ab ANTI h-MLH1 E ANTI h-MSH2 • 83 SONO STATI STUDIATI CON TUTTI E 4 GLI Ab ANTI PROTEINE MMR (h-MLH1,h-MSH2, h-MSH6, h-PMS2) • 39 SONO h-MLH1 NEGATIVI • 12 SONO h-MSH2 NEGATIVI • 4 SONO h-MSH6 NEGATIVI • 29 SONO h-PMS2 NEGATIVI • 13 NON SONO VALUTABILI 54 tumori con 1 o più proteine non espresse

11. BRAF • È STATO EFFETTUATO SU 12 CASI • 2 MUTATI “SERRATED PATHWAY” • 10 NON MUTATI MS-MLPA • 3 SONO METILATI “ MUTATOR PATHWAY” • 4 SONO IN CORSO • 3 NON SONO METILATI

13. PROPOSTA DEFINITIVA: • Eseguire IHC come esame di 1° livello • Se casi di difficile interpretazione  effettuare test MSI • Eseguire la ricerca di mutazione del BRAF e MS-MLPA solo nei casi MLH1 negativi

14. CCR IHC IHC nrm MLH1 neg MSH2/MSH6/PMS2 neg DI DIFFICILE VALUTAZIONE MSI MUT BRAF e MS-MLPA MLPA e SEQUENZIAMENTO