Tratamiento farmacológico en el paciente psiquiátrico con intercurrencias médicas Dr. Alexis Mussa

1. Tratamiento farmacológico en el paciente psiquiátrico con intercurrencias médicas Dr. Alexis Mussa Especialista en Psiquiatría JTP Farmacología, Medicina, UBA 25 de septiembre de 2009

2. HIV/SIDA • Enfermedad cardiovascular • Insuficiencia renal • Hepatopatía

3. Aspectos a considerar… Síntomas clínicos Síntomas psiquiátricos Tratamiento clínico Tratamiento psicofarmacológico

4. El paciente infectado con HIV/SIDA

5. Diagnóstico de SIDA • El virus HIV ha sido identificado como la causa del SIDA • Se realiza en un individuo HIV positivo, con al menos una de las enfermedades asociadas (ej. tuberculosis, neumonía por Pneumocystis carinii, demencia asociada a HIV) o un número de linfocitos CD4+ por debajo de 200/mm3

6. Transmisión viral • Contacto sexual • Exposición a sangre infectada: • Transfusiones • Intercambio de agujas • Accidentes con instrumentos contaminados • Desde la madre al hijo

7. Contexto para evaluación de un paciente con HIV • Etapa de la infección • Evidencia de infección en SNC • Presencia de historia psiquiátrica premórbida • Forma de infección

8. Fármacos antirretrovirales aprobados por FDA hasta septiembre de 2009 • Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (NRTIs) • Abacavir, Didanosina (ddI), Emtricitabina (jul 03), Estavudina (d4T), Lamivudina (3TC), Tenofovir, Zalcitabina (ddC), Zidovudina (AZT) (mar 87) • Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (NNRTIs) • Delavirdina, Efavirenz (sep 98), Nevirapina, Etravirina (ene 08) • Inhibidores de la proteasa • Amprenavir, Atazanavir, Darunavir (jun 06), Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir (dic 95), Tipranavir (jun 05) • Inhibidores de la entrada y la fusión • Enfuvirtide (mar 03), Maraviroc (ago 07) • Inhibidores de la Integrasa • Raltegravir (oct 07)

9. - HIV/AIDS Treatment Information Servicewww.hivatis.org- FDAwww.fda.gov/oashi/aids/virals.html- INTERACCIONESwww.drugfacts.com www.drugdigest.netwww.drugstore.com

10. Trastornos psiquiátricos asociados a la enfermedad HIV/SIDA • Trastornos del estado de ánimo • Trastornos psicóticos • Trastornos de ansiedad • Trastornos del sueño • Disfunción cognitiva asociada a HIV • Trastorno motor/cognitivo leve • Demencia • Síndrome confusional • Trastorno por consumo de sustancias • Síntomas asociados a HIV con implicancias psiquiátricas

11. Efectos adversos neuropsiquiátricos de fármacos frecuentemente utilizados en HIV/SIDA • Didanosina • Nerviosismo, ansiedad, s. confusional, convulsiones, insomnio • Estavudina • Manía, cefalea, astenia, s. confusional, depresión, convulsiones, ansiedad, insomnio • Efavirenz • Pesadillas, sueños vívidos, depresión, s. confusional, manía • Lamivudina • Insomnio, manía • Zalcitabina • Cefalea, s. confusional, somnolencia, astenia, depresión, convulsiones • Zidovudina • Cefalea, astenia, insomnio, inquietud, sueños vívidos, agitación, manía, alucinaciones auditivas, irritabilidad

12. Uso de psicofármacos en pacientes con HIV/SIDA • Principios generales: • Dosis iniciales reducidas y lenta titulación de las mismas • Esquemas de medicación sencillos • Especial atención a los efectos adversos • Conocimiento de las vías metabólicas y de eliminación para reducir la posibilidad de interacciones

13. Antidepresivos • El tratamiento y los resultados obtenidos son similares a pacientes no HIV (Vlassova 2009) • Estudios controlados con placebo en pacientes HIV con depresión mayor: • Imipramina • Fluoxetina • Paroxetina • Sertralina y Citalopram eficacia aceptable • No estudios para otros trastornos en pacientes HIV • Los ISRS serían los agentes de elección • No existe un particular AD que sea más eficaz (Pieper 2005) • La adherencia es quizás el factor más importante en el tratamiento AD de pacientes HIV

14. Antidepresivos (II) • Fluvoxamina • Nefazodona • Reboxetina • Venlafaxina • Bupropión • Mirtazapina

15. Estabilizadores del ánimo • Litio • De elección en pacientes con ARV que se metabolicen extensamente en el hígado Precaución en pacientes con nefropatía asociada a HIV Signos de toxicidad con dosis cercanas al límite superior • Carbamazepina • Potencial toxicidad hematológica, debiendo evitarse en pacientes con compromiso inmune importante Inductor enzimático del CYP3A4

16. Estabilizadores del ánimo • Ácido valproico • Utilizado frecuentemente en cuadros maníacos ¿Acelera la progresión de la enfermedad? (Hardy 1999) No afecta inmunidad (Ances 2006) • Nuevos anticonvulsivantes • Lamotrigina: Lopinavir/ritonavir disminuyen ABC de lamotrigina (Van der Lee 2006) • Gabapentín, Topiramato

17. Antipsicóticos (I) • Intervenciones en personas con esquizofrenia preexistente son similares a las aplicadas en pacientes con HIV que desarrollan cuadros psicóticos; se recomiendan bajas dosis • Si reciben ARV, considerar interacciones y toxicidades superpuestas [risperidona (coma reversible), clozapina, pimozida y ritonavir] • En infecciones avanzadas, los antipsicóticos típicos se asocian a SEP severos y de difícil tratamiento, pareciendo ser los de baja potencia menos riesgosos • Considerar efectos metabólicos de antipsicóticos atipicos, dada la lipodistrofia presente en estos pacientes, que aumenta riesgo de resistencia a insulina, intolerancia a la glucosa, DBT; ateroesclerosis; enfermedades coronarias; IAM; ACV

18. Antipsicóticos (II) • Los antipsicóticos atípicos serían de primera elección, siendo la olanzapina y la risperidona efectivas y bien toleradas en el tratamiento de la psicosis, el síndrome confusional y las alteraciones conductuales; recientemente ziprasidona y aripiprazol se recomiendan más • Se debe monitorear estrechamente a la clozapina • No deben utilizarse antipsicóticos de depósito en pacientes con enfermedad avanzada • Especial atención a las interacciones

19. Ansiolíticos e hipnosedantes • Al carecerse de muchos estudios acerca del tratamiento con estos fármacos en sujetos infectados, se utilizan los tratamientos usuales, aunque con precaución • La mayoría de las benzodiazepinas se metabolizan primariamente por el citocromo P450, isoenzima 3A, con la excepción del lorazepam, el oxazepam y el temazepam • La administración conjunta con inhibidores de la proteasa, también inhibidores de la CYP3A, puede disminuir la depuración de las BDZ • La buspirona es habitualmente bien tolerada

20. Psicoestimulantes • El modafinilo (Rabkin 2004), el metilfenidato y la dextroanfetamina se utilizan frecuentemente en pacientes HIV con deterioro cognitivo y fatiga, y en algunos pacientes deprimidos • En el caso de demencia, se los indica en pacientes con déficits de atención y concetración, acompañados de apatía y humor depresivo. • Generalmente son bien tolerados, sin interacciones de importancia • Se debe evitar su uso en pacientes con antecedentes de abuso de sustancias

21. Testosterona • Es efectiva en el tratamiento de algunos síntomas relacionados con el HIV: fatiga, debilidad, disfunciones sexuales y depresión leve • Responden tanto pacientes HIV con niveles séricos basales normales de la hormona como aquellos con niveles disminuidos • Los efectos adversos psiquiátricos más comunes son cambios en el estado anímico e irritabilidad

22. Caso Clínico 1 • Paciente joven con diagnóstico reciente de HIV positivo, presenta síntomas de tristeza, anhedonia, apatía, irritabilidad y cansancio; ¿Cuál sería su diagnóstico? • Es diagnosticado como episodio depresivo mayor y es medicado; ¿Con qué lo medicaría? • En forma simultánea al tratamiento psicofarmacológic, comienza con antirretrovirales, a los días se obsrva un cuadro maniforme; ¿Cuál sería su impresión diagnóstica y la conducta terapéutica consecuente?

23. El paciente con enfermedad cardiovascular

24. Introducción • Alta prevalencia de trastornos psiquiátricos y de enfermedades cardiovasculares conduce a una comorbilidad frecuente • Depresión, trastornos de ansiedad, abuso de sustancias, trastornos somatomorfos • Conductas de los pacientes psiquiátricos y algunos psicofármacos inciden negativamente en la enfermedad cardíaca • Enfermedad cardíaca modifica parámetros farmacocinéticos

25. Factores farmacocinéticos de los psicofármacos en enfermedad cardíaca • IAM puede aumentar la concentración de 1-glicoproteína, modificando unión a proteínas de drogas básicas (fenotiazinas, ATC, anfetaminas, muchas benzodiazepinas) • Anticoagulantes pueden ser desplazados por psicofármacos • ICC puede disminuir la perfusión en sitios de absorción; sin embargo, al disminuir el Vd, las primeras dosis de una droga deben disminuirse un 50% • ICC puede disminuir también el clearence, aumentando la vida media de eliminación especialmente en fármacos sin metabolismo hepático significativo, en los que también se recomienda una reducción de dosis

26. Muerte súbita cardíaca • Se produce cuando un evento (alteración electrolítica, estrés, droga arritmogénica), actúa sobre un miocardio vulnerable • La hipertrofia, la isquemia y la ateroesclerosis coronaria (AC) son condiciones para la vulnerabilidad miocárdica • La AC es la causa más frecuente de isquemia, y la isquemia es el evento que con más frecuencia conduce a inestabilidad eléctrica y arritmia letal • Los factores de riesgo para la AC pueden ser no modificables (edad, sexo, historia familiar) y modificables: • Aumento de peso, Dislipidemia, Diabetes, Hipertensión, Tabaquismo

27. Morbilidad psiquiátrica asociada a la enfermedad cardíaca • Los desórdenes psiquiátricos pueden haber precedido (en ocasiones contribuido) al desarrollo del problema cardiovascular, pueden ser consecuencia de éste o también ser el resultado de la administración de fármacos para su tratamiento • El comienzo de una enfermedad cardíaca es un evento generador de síntomas de ansiedad • La enfermedad cardíaca crónica genera depresión vinculada a una disminución de la autoestima y/o una pérdida de funciones (ocupacionales, recreacionales y sexuales) • Cada ataque o internación provoca una sensación vívida de muerte y la amenaza de separación de los seres queridos

28. Malzberg B. Mortality among patients with involution melancholia. Am J Psych 1937;93:1231-8. • Los pacientes internados con melancolìa presentaban mayores tasas de mortalidad

29. Depresión • La comorbilidad entre depresión y ECV es parte de una relación bidireccional compleja que resulta de múltiples factores fisiológicos • La prevalencia de depresión en pacientes con enfermedad coronaria se sitúa entre el 17 y el 22%, siendo 3 veces más común en postinfardados que en la población general (Lichtman 2008), en ICC entre el 24 y el 42% • La depresión es responsable de un impacto negativo en la evolución del IAM, encontrándose más muertes en deprimidos post-IAM que en no deprimidos post-IAM • Existen mecanismos fisiopatológicos que pueden vincular a la depresión con la mortalidad CV: actividad plaquetaria aumentada, mayores propiedades procoagulantes, consumo de cigarrillos, dificultades en el cumplimiento del tratamiento, anormalidades en la regulación autonómica

30. Relación entre depresion y enfermedad coronariaWulsin LR. Harv Rev Psychiatry 2004;12:79-93. • Existe evidencia de la asociación • La D fue un buen predictor de EC • Existe un buen grado de especificidad para D Y EC • Existe consistencia general en el resultado estudiado • Se evidencia claro efecto dosis-respuesta (peor D, mayor probabilidad de EC) • La asociación es biológicamente convincente Pero… • La evidencia es insuficiente para demostrar que el tratamiento de la depresión reduce la probabilidad de EC

31. Posibles mecanismos asociados a depresión que aumentan el riesgo cardíaco Brown et al. Depression and the Heart. CNS Drugs 2009;23(7):583-602.

32. Small Vessel disease of the brain

33. Espiral Depresón - Discapacidad • Asociación ente Depresión y Discapacidad Física es mayor que entre Depresión y Enfermedad Crónica • Las causas de Depresión en presencia de una enfermedad médica son multifactoriales e incluyen componentes: • Cognitivos • Fisiológicos • Temperamentales • Psicológicos Bruce. Am J Geriatr Psychiatry 2001;9:102-112

34. Recomendaciones clínicas en pacientes con D • Deben monitorearse estrechamente otros factores asociados con ECV (obesidad, HTA, DBT, sedentarismo, perfil lipídico) • Reducción de conductas asociadas con ECV (ej. alto consumo de alcohol, dieta grasa, inactividad) y, cuando sea necesario, tratamientos físicos (ej. antiHTA o hipolipemiantes) destinados a reducir el riesgo CV • Evitar ATC en pacientes con ECV o con riesgo de ella • Algunas drugas pueden ser utilizadas con seguridad en diferentes condiciones CV

35. Ansiedad • Pacientes con patología cardíaca presentan mayor incidencia de trastornos de ansiedad • La angina y las arritmias comparten muchos síntomas con los ataques de pánico, la ansiedad anticipatoria y la evitación fóbica • En algunos pacientes, la ansiedad y la depresión pueden conducir a amplificación sintomática, lo que incrementa la probabilidad de readmisiones por angina, o recurrencia de IAM, y procedimientos invasivos

36. Esquizofrenia • Los pacientes esquizofrénicos tienen un riesgo mayor de padecer enfermedades médicas que la población general y tienen una posibilidad 2 a 4 veces mayor de morir en forma prematura • Es imperativo para los psiquiatras implementar medidas preventivas generales, considerando además que los pacientes esquizofrénicos reciben tratamientos médicos adecuados en menor medida que la población general, tanto por los cuidados que reciben por parte del sistema de salud como por motivos relacionados con su enfermedad psiquiátrica (pobreza, falta de adherencia, negación de la enfermedad, síntomas psicóticos, aumento de la tolerancia al dolor)

37. Efectos psiquiátricos de los fármacos cardiovasculares • Depresión • Bloqueantes -adrenérgicos • Bloquantes -adrenérgicos • Metildopa, reserpina, clonidina, hidroclorotiazida, l-dopa • Psicosis • Lidocaína, reserpina, l-dopa • Ansiedad • Lidocaína, flecainida, quinidina, l-dopa • Insomnio • Bloqueantes -adrenérgicos • Metildopa, clonidina, l-dopa • Déficits cognitivos o confusión • Bloqueantes -adrenérgicos • Metildopa, diuréticos, l-dopa

38. Uso de antidepresivos • Relación entre depresión y mortalidad por causas CV • El tratamiento de la depresión podría reducir el riesgo CV • Considerar el perfil de eventos adversos de los diferentes AD , especialmente: • Hipotensión: amitriptilina, imipramina, clomipramina, nefazodona, trazodona • Hipertensión: venlafaxina, bupropión • Conducción cardíaca: ATC • Efecto proarrítimico: ATC, trazodona • Estudio ENRICHD (Berkman 2003)

39. Uso de antidepresivos luego de IAM • Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease study (ENRICHD), estudió uso de TCC más ISRS (sertralina) en 1238 pac. vs. 1243 que recibieron tratamiento usual: mayor efectividad contra la depresión pero no efecto sobre la sobrevida (Berkman 2003) • Myocardial Infarction and Depression Intervention Trial (MIND-IT), 2177 pac. (de Jonge 2007) Los que respondieron a mirtazapina o citalopram tuvieron una tasa de mortalidad significativamente menor que aquellos con AD pero que no tuvieron respuesta • Sertralina(Glassman 2002), Fluoxetina(Strik 2000) y Bupropión(Rigotti 2006) no aumentan riesgo CV luego de IAM

40. Antidepresivos tricíclicos • Han sido los más estudiados • Hipotensión ortostática, taquicardia sinusal e hipertensión episódica son los efectos adversos más frecuentes • Bases farmacológicas de la toxicidad cardíaca: • Anticolinergia: taquicardia sinusal • Antagonismo 1: hipotensión postural • Inhibición de la recaptación de NA y antagonismo 2: disociación A-V, hipertensión arterial • Quinidino-símil: cambios en PR, QRS, QTc, ST; depresión miocárdica, acción antiarrítmica • Efectos sobre K+ y Ca2+: cambios en la conducción y la repolarización

41. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina • Carecen de efectos cardiotóxicos, constituyendo una alternativa más segura que los ATC • Varios estudios de eficacia y seguridad con paroxetina, fluoxetina y sertralina • Se comprobó efecto antiagregante con paroxetina • Presentan algunas interacciones con drogas cardiovasculares: • Fluoxetina, paroxetina y sertralina aumentan niveles de β-Bloqueantes y antiarrítmicos IC • Fluoxetina y fluvoxamina aumentan niveles de bloqueantes cálcicos • Fluvoxamina inhibe metabolismo de estatinas, nifedipina y losartán

42. Effects of paroxetine and sertraline on low-density lipoprotein cholesterolWei F et al. CNS Drugs 2009;23(10):857-865 • Estudio observacional de cohorte (1997-2004) en 2682 pacientes que tomaron paroxetina o sertralina por 60 días mínimo • Se observó un aumento de colesterol LDL en pacientes expuestos a los ISRS, permaneciendo indeterminado si es temporario o persistente • Mecanismo FD subyacente permanece incierto, pero es improbable que el aumento de peso sea un factor mediador significativo • El uso prolongado de paroxetina o sertralina podría tener un impacto negativo sobre el riesgo cardiovascular en adultos

43. Algoritmo para pacientes cardíacos con depresion mayor Brown et al. CNS Drugs 2009;23(7):583-602

44. Estabilizadores del ánimo • Litio: • Alteraciones del ECG, reversibles • Arritmias: depresión de actividad de marcapasos del nódulo sinusal, bradicardia, bloqueo cardíaco y síncope • Muerte súbita: extremadamente inusual • Escasas alteraciones en la presión arterial y pocos efectos adversos inotrópicos • Carbamazepina: • Propiedades quinidino-símiles, que puede causar bloqueo A-V • Mismas precauciones que con los ATC • Ácido valproico: no requiere cuidados especiales • Otros anticonvulsivantes: pocos reportes

45. Antipsicóticos • Hipotensión con los de baja potencia • Tioridazina y pimozida pueden enlentecer la conducción cardíaca. Resultan arritmogénicas, pudiendo provocar bloqueo y prolongación del intervalo QTc (normal hasta 440 mseg), por lo que deben ser evitadas • Ziprasidona es el atípico con mayor aumento del QTc • Clozapina causa taquicardia, hipotensión o hipertensión, miocarditis • Los efectos CV son menos comunes con risperidona (hipotensión postural y taquicardia refleja), quetiapina (hipotensión ortostática) y olanzapina (hipotensión ort. leve)

46. Antipsicóticos (II) • Efectos metabólicos • Riesgo de muerte súbita • Interacciones con drogas de acción cardíaca: • Antihipertensivos y VD en general: hipotensión con AP de baja potencia, RSP y CZP • Beta-bloqueantes: aumentan los niveles plasmáticos de CPZ y TIO; disminuyen la acatisia • Guanetidina, clonidina: bloquean el efecto antihipertensivo • Epinefrina: hipotensión con AP de baja potencia • Antiarrítmicos clase I: depresión de la conducción cardíaca, arritmias ventriculares con AP de baja potencia • Bloqueantes cálcicos: depresión de la conducción cardíaca, arritmias ventriculares con pimozida

47. Antipsicóticos Atípicos y anormalidades metabólicas • American Diabetes Association; American Psychiatric Association; American Association of Clinical Endocrinologists; Consensus 2004

48. Antipsicóticos y riesgo de muerte súbitaRay et al. NEJM 2009;360;225-235. • Los pacientes que recibieron AP típicos y atípicos tuvieron mayores tasas de muerte súbita que los que no recibieron AP, con relación ajustada incidencia-tasa de 1,99 y 2,26 respectivamente. AA vs AT: 1,14 • Tanto para AT como AA, el riesgo aumentó significativamente con el aumento de dosis • AT: 1,31 vs 2,42 AA: 1,59 vs 2,86 • La utilización de AP T y A presenta un similar aumento de riesgo de muerte súbita cardíaca, dosis dependiente

49. Benzodiazepinas • Son empleadas habitualmente para aliviar los síntomas de ansiedad en pacientes con patología cardíaca • Por vía oral, generalmente no presentan efectos adversos CV; en forma IV rápida, pueden causar hipotensión • Son seguras en el período inmediato post-IAM • Los trastornos del sueño son frecuentes en pacientes con enfermedad cardíaca, debiendo intentar identificar la causa primaria, ya que se puede comprometer la mecánica respiratoria • La buspirona no muestra un perfil de eventos adversos cardiológicos, pudiendo ser útil en trastornos de ansiedad en pacientes cardíacos

50. Psicoestimulantes • Bajas dosis de metilfenidato no generan efectos cardíacos ni sobre la presión arterial • Pueden ser apropiados en pacientes seriamente enfermos (arritmias, ICC, enfermedad coronaria, hipertensión arterial), en los cuales no se puede esperar una respuesta a los AD. • Deben emplearse por breves períodos de tiempo