MANEJO DEL PACIENTE EN TRATAMIENTO CRÓNICO CON GLUCOCORTICOIDES SISTÉMICOS

1. MANEJO DEL PACIENTE EN TRATAMIENTO CRÓNICO CON GLUCOCORTICOIDES SISTÉMICOS Karin I. Kirmayr Bariloche, 20 de julio 2011

2. IntroducciónIMPACTO DEL PROBLEMA • Alta proporción de pacientes que reciben GC por períodos prolongados. • La toxicidad por GC es la causa más frecuente de enfermedad de origen iatrogénico en pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas. • La dosis y el tiempo de exposición correlacionan en forma independiente con la aparición de efectos adversos. • Faltan recomendaciones aplicables a la práctica clínica.

3. AnnalsRheumDis, 2010

4. Objetivos • Tipos de GC (equivalencias, rango de dosis) • Repasar los efectos adversos serios / significativos • Manejo del paciente: • Inmunizaciones • Profilaxis de infecciones oportunistas (TBC, PCP) • Situaciones de estrés (perioperatorio) • Prevención de osteoporosis • Embarazo y lactancia • Suspensión del tratamiento (tapering)

5. Situaciones clínicas Suplementación GC por insuficiencia suprarrenal Dosis fisiológica de GC con actividad GC/MC Emergenciasmédicas Dosis alta de GC por pocos días Enfermedades inflamatorias e inmunológicas GC por períodos prolongados a dosis (PDN ó eq) Alta: ≥30mg/día Moderada: >7.5- <30mg/d Baja: ≤ 7.5mg/día

6. Equivalencias y potencias 1 1 ACTIV. ANTI INFLAMATORIA 4 ACTIV. MINERALO CORTICOIDEA 0.8 5 0.5 30 0

7. Toxicidad • Factores asociados: • Tipo de preparado, vía de administración • Dosis y tiempo de exposición • Tasa de metabolización individual • Clearance de la droga

8. Composición de la droga ACTIVACIÓN del GC endógeno CORTISONA  CORTISOL (11-βDH tipo 1) INACTIVACIÓN del GC endógeno CORTISOL  CORTISONA (isoenzima tipo 2) Riñón, colon, gl salivales, PLACENTA Resistente a isoenzima 2 PREDNISONA MEPREDNISONA son inactivadas en placenta Fluorados DEXAMETASONA BETAMETASONA FLUDROCORTISONA GC metilados METILPREDNISOLONA Metiloxazolina en pos 16-17 DEFLAZACORT

9. Dosis y tiempo de exposición Estudio de caso-control. Pacientes con AR con y sin GC a dosis ≤ 15mg/día por > 1 año: Riesgo de EA: PDN 5-10mg/d: OR 4.5 (IC95% 2.1-9.6) PDN 10-15mg/d: OR 32.3 (IC95% 4.6-220) Tiempo al primer EA fue dosis dependiente Bajas dosis por largo tiempo correlaciona con desarrollo de EA. Am J Med. 1994;96(2):115

10. Eliminación Toxicidad • El clearance renal del GC varía con el ritmo circadiano, siendo menor durante la mañana y disminuye con la edad. • Los pacientes obesos tienen menor clearance renal y mayor efecto farmacodinámico. • Enfermedades comórbidas como IRC (hemodíálisis), insuficiencia hepática, sindromenefrótico no modifican significativamente la biodisponibilidad. • Aumentan la biodisponibilidad: • Anticonceptivos (≈ 100%) • Indometacina (≈ 40%) • Ketoconazol (≈ 50%) • Naproxeno (≈ 35%)

11. Efectos adversos serios CANCER DE PIEL NO-MELANOMA Carcinoma epidermoide SIR = 2.45 [IC 95% 1.37 - 4.04] Carcinoma basocelular SIR = 1.52 [IC 95% CI = 1.09 - 2.07]) GLAUCOMA Mayor riesgo de glaucoma en pacientes con antecedentesfamiliaresquereciben >10mg/día de PDN ó eq. Recomendación de expertos:control oftamológico en pacientes en tratamientoprolongado con dosismoderadas ó altasparadeteccióntemprana de cataratas y glaucoma. PSICOSIS El riesgoes mayor a dosis de 20mg/día de PDN porperíodosprolongados. La presencia de hipoalbuminemiaes un factor de riesgo. J Natl Cancer Inst. 2004;96(9):709 Ophthalmology. 2004;111(9):1708 / Psychosomatics 1989; 30(2):13

12. Efectos adversos serios • SINDROME CUSHING / SOBREPESO • El sobrepeso y lasmanifestacionestípicas son directamenteproporcionales a la dosis y a la duración de tratamiento: • dosis de <5mg/d de PDN: frecuencia de 3% (a 6 meses) • dosis >7.5mg/d de PDN: frecuencia de 25% (a 6 meses) • el tratamientoprolongado con ≤7.5mg/d PDN se asoció con aumento de peso en forma significativa. Ann Rheum Dis. 2009;68(7):1119 ArthritisRheum. 2006;55(3):420

13. Efectos adversos serios CARDIOVASCULAR • Riesgo de enfermedad cardiovascular: • con dosis ≥7.5mg/día= diferencia de riesgoabsoluto: 59 eventos / 1000 personas año (RR 2.56 [IC 95% 2.18 - 2.99]). • Mayor riesgo con tratamientocontínuo y durante los últimos 6 mesesprevio al evento. • ICC= OR 2.66 (IC95% 2.46-2.87) • IAM= OR 1.20 (IC95% 1.11 to 1.29) • FA ó flutter= con GC recienteinicio: OR 3.62 (IC95% 3.11-4.22) con GC prolongado: OR 1.66 (IC95% 1.53-1.80) • HTA no pareceasociado a dosis <10mg/d. Ann Intern Med. 2004;141(10):764 / 2006;166(9):1016 / 2009;169(18):1677 /Heart 2004; 90(8) :859 / J Am AcadDermatol. 1994;30(5 Pt 1):768

14. Efectos adversos serios ENFERMEDAD ULCERO-PEPTICA La asociación con AINES aumenta el riesgo: RR 4.4 (IC95% 2-9.7) PERFORACIÓN DE ABSCESO DIVERTICULAR OR 31.9 (IC95% 6.4-159.2) NECROSIS AVASCULAR El riesgoparece ser bajo a dosis <15-20mg/día. La exposicióntemprana a dosisaltaspodríaestarasociado a NOA. La duración del tratamiento no parece ser un factor de riesgo. MIOPATÍA INDUCIDA POR ESTEROIDES El riesgoesbajo con dosis <10mg/día y mayor con los fluorados. Ann Intern Med. 1991;115(10):787 / Ann Rheum Dis. 2004;63(5):588 Am J Med. 1985;79(5):596 / Neurology. 1991;41(8):1235

15. Insuficiencia suprarrenal Supresión del eje HHA: - Dosis <5 mg/día de PDN no suprimen el eje. - Con dosis ≥5mg/día de PDN la supresión es variable. - El tiempo requerido para la supresión depende de la dosis y de la tasa de metabolización del paciente. La dosis única matinal se suma a la secresión endógena y disminuye el riesgo de supresión del eje. J Clin Pharmacol. 1997;37(4):304 Am J Med. 1993;95(3):258

16. Dosis <5mg/día de PDN ó eq • Cualquier dosis de GC por menos de 3 semanas, EXCEPTO administración parenteral • Esquema de GC en días alternos, cuya dosis es equivalente a la dosis fisiológica de 2 días (2.5-7.5mg/d PDN) SIN RIESGO de insuficiencia suprarrenal J Clin Pharmacol. 1997;37(4):304

17. -Dosis de ≥ 20mg/día de PDN (ó eq) por > 3 semanas. -Paciente con sindromeCushing clínico. -Dosis vespertina ó nocturna por más de algunas semanas. NO REQUIERE PRUEBA DIAGNÓSTICA TRATAR COMO INSUFICIENCIA SUPRARRENAL DESCENSO GRADUAL DE GC CON RIESGO de insuficiencia suprarrenal J Clin Pharmacol. 1997;37(4):304

18. -Dosis de 10-20mg/día de PDN ó eq por > 3 semanas. -Dosis <10mg/día por más de algunas semanas, cuando no hubiera sido tomada en dosis única vespertina. - GC inhalados y tópicos clase I durante >3 semanas. EN EMERGENCIA: prueba de estimulación EN URGENCIA: suplementación GC Riesgo INCIERTO de insuficiencia suprarrenal J Clin Pharmacol. 1997;37(4):304

19. Manejo perioperatorio 1952- Primer caso reportado de muerte por insuficiencia suprarrenal aguda durante el post-op. Indicación de suplementación con 100mg cortisol pre-op y durante 3 días post-op. 2 ECR + 5 estudios prospectivos n= 315 pacientes Pacientes en tratamiento crónico con GC. Randomizados a dosis usual vs suplementación (ECR) ó dosis usual sin suplementación(cohorte) y seguimiento. Bajo número de pacientes con hipotensión pop. Buena respuesta a reposición de volumen. La mayoría de los estudios incluyó pacientes con insuficiencia suprarrenal en las pruebas de estimulación.

20. Manejo perioperatorio La dosis habitual de GC + la producción endógena serían suficientes para responder a la demanda del estrés quirúrgico en pacientes en tratamiento crónico con GC. ∆ EXCEPCION: pacientes con Addison. Variations in perioperative steroid management among surgical subspecialists. Am Surg 2010 Dec;76(12):1363-7 Cuestionario enviado a cirujanos miembros de las sociedades de Cirugía general, transplante, colo-rectal, endocrinológico. Utilizaban dosis 100mg HC: variabilidad 22-93%. Taper dosis IV en 3 días: cirujanos colo-rectales y general (44 y 24%). Taper en 2 días: cirujanos de transplante y endócrino (33 y 50%). Régimen de descenso a dosis de mantenimiento heterogéneo.

21. Manejo perioperatorio • FUERTE RECOMENDACIÓN DE SUPLEMENTACIÓN según riesgo y tipo de cirugía (opinión expertos) • Bajo nro pacientes, estudios moderada calidad, riesgo-beneficio. • Paciente sin riesgo de insuficiencia suprarrenal: • Continúa recibiendo dosis habitual de GC • Paciente con riesgo incierto de insuficiencia suprarrenal: • Debe realizar prueba de estimulación (ACTH 250mcg): • test normal: continúa recibiendo dosis habitual. No suplementar. • Control estricto

22. Manejo perioperatorio • Paciente con riesgo de insuficiencia suprarrenal: • Cirugía mayor: • 100mg HC pre-inducción anestésica + 50mg cada 8hs por 24 hs. • Continuar con taper 50% diario hasta alcanzar dosis de mantenimiento. • Cirugía estrés moderado : (ortopedia) • 50mg HC pre-op + 25 mg cada 8hs por 24hs. • 2º día pop: dosis habitual. • Cirugía menor ó con anestesia local: • Dosis habitual matinal.

23. Riesgo de infección 30-90% mayor en pacientesquereciben >10mg/día de PDN ó dosisacumulada >700mg (RR 1.6, IC 95% 1.3-1.9). Las comorbilidadesaumentanesteriesgo (enfneurológica RR 2.8, IC95% 1.9-4.3, enf renal y pulmonarNS) Mayor riesgo de infecciones a gérmenescomunes: Staphilococcusaureus, cándida, viral. • Infeccionesoportunistas: evidencia a favor de mayor riesgo • Herpéticas / Zoster • -Ptes con DM-PM: dosis media 20mg/d se asoció con 4vecesmásriesgo de infherpética (HR 3.71 [IC95% 1.02-13.41]). • Incidenciaacumulada a 5 años de 18% (9-29%) para Zoster • Ptes con AR: HR 2.51 (IC95% 2.05-3.06) Rev Infect Dis. 1989;11(6):954 / Arch Dermat 2009;145(8):889-93

24. Riesgo de infección - Reactivación de infecciones parasitarias intestinales - PCP (Pneumocistisjirovecci) Profilaxis en pacientes con PDN ≥ 20mg/d por ≥ 1 mes MAS segundo IS • - Reactivación de TBC • Dosisbaja-moderadasalteran la respuestahipersensibilidadretardada, produciendoanergia de pruebascutáneas. • Dosisaltas en pulsos en pacientes con AR no modificaron la respuesta a la PPD e histoplasmina. Tratamiento LTBI: Considerar toxicidad por IHN (dep. edad) PDN ≥15mg/día por ≥ 1 mes Riesgo reactivación moderado Recomendación CDC: PPD en pacientes < 65 años Arth&Rheum2007;57(8):1431 / Am J RespirCrit Care Med 2000; 161:S221.

25. Inmunización • Respuesta inmunogénica • Escasos estudios, mayor evidencia con tratamiento a dosis <40mg/día en patologías crónicas y transplantados. • La vacuna antineumonocócica y anti-influenza son inmunogénicas en pacientes con enf pulmonar, renal y ETC. • En pacientes transplantados la respuesta inmunogénica se vió en la vacunación 7 meses posteriores al transplante. • Dosis altas en pulsos (1gr MPD) no alteran la respuesta inmunogénica. J Lab Clin Med. 1978;91(4):625 Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;97(1):113

26. Inmunización • Indicar las vacunas inactivas según grupo etario. • Las VVA pueden indicarse en: • Pacientes que reciben ≤ 20mg/día de PDN ó eq por ≤ 14 días. • Pacientes que reciben dosis fisiológicas de reemplazo GC (preparados de acción corta a 20mg/día). • Pacientes en tratamiento GC tópico, intraarticular ó por vía aérea. • Pacientes que reciben dosis > 20 mg/día de PDN deben suspender el tratamiento al menos durante un mes, previo a recibir la VVA. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;97(1):113 CDC Recommended adult immunization schedule – MMWR ep 2011; 60(4)

27. Osteoporosis inducida por esteroides • La pérdida de masa ósea es mayor durante los primeros meses de tratamiento GC. • El riesgo de fractura se incrementa significativamente luego de 3 meses de tratamiento. • La dosis acumulada correlaciona con disminución de la DMO. • Riesgo de fractura con mayor DMO que la postmenopáusica/senil. OsteoporosInt. 2002;13(10):777 Arthritis Care Res 2010; 62:1515

28. Osteoporosis inducida por esteroides • Recomendación ACR 2010: • Cualquier dosis GC por ≥ 3 meses: aporte de calcio 1200mg/día + Vit D 800 UI/d. • La indicación de bifosfonatos en pacientes sin osteoporosis establecida depende de: • edad (hombres < o ≥50 años) • pre-ó postmenopausia • T-score • riesgo de fractura a 10 años (FRAX) • dosis y duración del tratamiento con GC OsteoporosInt. 2002;13(10):777 Arthritis Care Res 2010; 62:1515

29. Osteoporosis inducida por esteroides • Bifosfonatos en mujeres premenopáusicas: • Sólo si fractura durante tratamiento con GC ó descenso de DMO >4%/año: • con potencial fertilidad: si dosis PDN ≥ 7.5mg/día por ≥ 3 meses • sin riesgo de embarazo: si dosis de PDN > 5mg/día por >1mes • Recomendación: • DMO pre-tratamiento GC, anual y luego cada 2-3 años. • Actividad física • Cese tabaquismo • Prevención de caídas Arthritis Care Res 2010; 62:1515

30. Embarazo y lactancia Dexa y betametasona atraviesan la barrera placentaria y son activos a nivel fetal. Prednisona y meprednisona son metabolizadas a nivel placentario (FDA categoría B) Tasa de malformaciónmayor fuesimilar a población: ≈3% RS de estudioscaso-control (n= 188 embarazos) Riesgo de malformación mayor: OR 1.45 (IC95% 0.80-2.60). Riesgo de paladarhendido/labioleporino: OR 3.35 (IC95% 1.97-5.69). Riesgo RPM, retardo del crecimiento intrauterino, HT gestacional, DBT gestacional, infección. Teratology. 2000;62(6):385

31. Embarazo y lactancia • Recomendación: • Evitar GC durante el primer trimestre del embarazo. • Dosis de suplementación durante el parto de pacientes que recibieron >20mg/día PDN por 3 semanas en los 6 meses previos. • Iniciar lactancia 4 hs posteriores a la ingesta de GC cuando la dosis fuera de PDN 20 mg.

32. Tapering • Dos situaciones requieren suspensión inmediata del GC: • Psicosis inducida por esteroides • Queratitis por herpes • Los pacientes con riesgo de insuficiencia suprarrenal ó riesgo incierto deben realizar un descenso progresivo de la dosis de GC. • Test de función de eje HHA: • No es necesario previo a iniciar el descenso de GC. • Recomendado en pacientes con dificultad en el taper a partir de ≤ 5 mg/día por síntomas no relacionados a la enfermedad. UtD19.2

33. Tapering • No existe consenso sobre el mejor esquema. • Se sugiere descenso de 10% de la dosis cada 1-2 semanas. • Esquema UtD: • >60mg/día PDN: disminuir 10mg/d • 60-20mg/día: disminuir 5mg/d • <20-10mg/día: disminuir 2.5mg/d • <10-5mg/día: disminuir 1 mg/d • <5mg/día: disminuir 0.5mg/d (5 y 4 mg en días alternos) Esquema de días alternos: Recomendado a partir de dosis 30-20mg/día: disminuir 5mg/día cada 1-2 semanas

34. Prevención de complicaciones • Control de la enfermedad de base con medidas de evaluación objetivas. • Anticipación de complicaciones asociadas al tratamiento con GC. • Utilizar la menor dosis el menor tiempo posible. • Suspensión del GC una vez alcanzado el máximo beneficio ó ante la presencia de complicaciones.