Il trattamento del dolore nel paziente oncologico anziano Dario Cova

1. Il trattamento del dolore nel paziente oncologico anziano Dario Cova Primario Emerito Onco-Geriatra ASP IMMeS e PAT, Milano Scuola di Specializzazione in Farmacologia Medica Università degli Studi di Milano

2. ANZIANI E TUMORI Incidenza delle neoplasie ITALIA 2000 per sesso ed età (Verdecchia et al. EJC 2001)

3. popolazione anziana,incidenza di tumori e mortalità

4. ANZIANI E TUMORI • Con l’avanzare dell’età aumenta il rischio di ammalarsi di cancro • In Italia più del 50% delle neoplasie viene diagnosticata in pazienti > 65 anni (rischio 11 volte più elevato rispetto alla popolazione < 65) • La mortalità è 15 volte maggiore negli ultrasessantacinquenni.

5. Prevalenza dei sintomi nel paziente anziano oncologico con malattia avanzata

6. Rilevazione del dolore su 15397 pazienti ricoverati in ospedali italiani Grave (8-10)24 % Moderato (4-7)42 % Assente (0)13 % Lieve (1-3)21 % I° “Giornata del sollievo” 26/5/02 Ministero della salute

7. DOLORE ED INVECCHIAMENTO • I dati della letteratura non sembrano indicare un sicuro effetto dell'invecchiamento sulla percezione del dolore acuto. • L'intensità e la frequenza del dolore cronico sembrano aumentare con l'età. • Gli anziani tuttavia, come recentemente messo in luce, sembrano richiedere minori quantitativi di oppioidi

8. DOLORE ED INVECCHIAMENTO • Le differenze età dipendenti nella percezione del dolore non sono probabilmente espressione di un danno recettoriale (come nella presbiacusia), o di un'alterata accomodazione dello stimolo (presbiopia), ma sono conseguenza di un processo più complesso che coinvolge le vie nervose di trasmissione, le valutazioni e rappresentazioni cognitive, lo stato sociale e la storia stessa di dolore; • Non vi è ragione per ritenere che i soggetti anziani affetti da decadimento cognitivo siano meno a rischio di avere condizioni patologiche dolorose rispetto ai soggetti di pari età non dementi. E' piuttosto da ritenere che i pazienti con demenza non siano in grado di esprimere le proprie sensazioni dolorose, per cui è necessario sostituire la registrazione delle modalità espressive verbali con altre, altrettanto significative (espressione del viso, respirazione difficolto-sa, ipertono muscolare, irrequietezza, ecc..).

9. Dolore nei pazienti anziani : entità del problema • I dolori cronici aumentano con l’età • Dolore moderato-grave alla diagnosi: 50% dei pazienti oncologici anziani • Dolore severo: 80% dei pazienti anziani con cancro avanzato (Ferrell BR, Ferrell BA, 1996) • Il dolore è una delle cause di aumento di depressione e morbilità e calo in ADL e QL (Moss MS et al, 1991; Williamson GM, Schulz R, 1992)

10. L’opinione, diffusa fra i medici, che l’invecchiamento determini una soglia maggiore del dolore è solo un mito

11. Cause del dolore nel malato oncologico Dovuto allo sviluppo di masse tumorali 65% Dovuto alle terapia antitumorali 20-25% Concomitante 10% • Tipologie di dolore presenti nel corso della malattia tumorale e relativa prevalenza • Dolore solo nocicettivo 50% • Dolore solo neuropatico 10% • Dolore misto 40%

12. CRONICO NOCICETTIVO MISTO NEUROPATICO IL COMPLESSO DOLORE

13. Il dolore nell’anziano • La percezione della intensità del dolore non sembra ridursi con l'avanzare dell'età. • Studi clinici dimostrano che gli anziani possono percepire maggiormente rispetto ai giovani la sintomatologia dolorosa, ma la riferiscono meno frequentemente, perché convinti che sia un fenomeno fisiologico legato all'invecchiamento. Le molte patologie associate, l'aumentata prevalenza del deficit cognitivo e sensoriale e la presenza di depressione sono fattori che possono fare sottostimare all’anziano la sintomatologia dolorosa. • Inoltre, è stato evidenziato come gli anziani siano meno consapevoli delle strategie terapeutiche esistenti per alleviare il dolore e, comunque, abbiano timore di aggiungere analgesici alle terapie già in atto. Landi et al, 2001; 161: 2721-24

14. Dolore • Depressione • Ansia • Incertezza del futuro • Isolamento sociale • Ipocinesia • Ipotrofia muscolare • Dipendenza funzionale • Isolamento sociale • Riduzione della riserva funzionale • Riduzione della tolleranza ai trattamenti oncologici Circolo vizioso dolore - riduzione funzionale - emotività nel paziente oncologico anziano

15. Manifestazioni di dolore nell’anzianoin presenza di compromissione cognitiva Peggioramento funzionale Rigidità muscolare Rifiuto del movimento Permanenza a letto Cambiamento alimentare Inappetenza Turbe neurovegetative Pallore cutaneo Sudorazione Nausea, vomito Espressioni facciali Mimica sofferente Cambiamento di umore Lamentosità Pianto Ansia Irrequietezza ed irritabilità Isolamento, riduzione comunicazione Insonnia Confusione mentale Disorientamento Inattenzione

16. I pazienti anziani necessitano di appropriata valutazione per il trattamento del dolore • Descrizione sede dolore • Comparsa/andamento e durata • Intensità (impiego di scale) • Fattori attenuanti/aggravanti/comorbilità • Impatto su ADL, alimentazione, sonno, deambulazione • Qualità del dolore • Storia di pregressi interventi sul dolore

17. Valutazione del dolore • VAS (Scala analogica visiva) • NRS (Scala valutazione numerica) • VRS (Scala valutazione verbale) • Scala della faccia • MPQ (McGill Pain Questionnaire)

18. YOUNG MIDDLE * * YOUNG OLD OLD OLD * * 18 16 14 12 10 Pain score 8 6 4 2 0 MPQS MPQA VAS WDS Measurement Gibson S. J. et al.; 2001

19. Il trattamento del dolore nel paziente anziano oncologico • Studio multicentrico retrospettivo in pazienti anziani istituzionalizzati: • Dolore quotidiano: 25-40% dei pazienti oncologici • Nessun trattamento: 26% • Morfina o equivalente: 26% (4000 pazienti totali) • 13% di pazienti > 85 aa riceve trattamento vs 38% di pazienti 65-74 aa • (Bernabei R et al, JAMA 1998)

20. Uso di analgesici in funzione dell’età nel paziente oncologico anziano sintomatico • (Bernabei R et al, JAMA 1998)

21. FATTORI AMBIENTALI e ABITUDINI DI VITA INVOLUZIONE SENILE di ORGANI e APPARATI PATOLOGIE PREGRESSE o ATTUALI RIDOTTA OMEOSTASI MODIFICAZIONI FARMACOCINETICHE FARMACODINAMICHE MODIFICAZIONI ANATOMICHE BIOCHIMICHE FUNZIONALI FACILE SCOMPENSO CIRCOLI VIZIOSI SCOMPENSI a cascata AUMENTATA SUSCETTIBILITA’ dell’anziano agli EFFETTI COLLATERALI

22. Modificazioni fisiologiche correlate all'età (20-80 anni) Parametro Variazione Grasso / Peso corporeo + 35% Volume plasmatico - 8% Albumina plasmatica - 10% Globuline plasmatiche - 10% Acqua corporea totale - 17% Fluido extracellulare* - 40% Velocità di conduzione - 20% Indice cardiaco - 40% Gittata cardiaca - 35% Capacità vitale - 60% Velocità di filtrazione glomerulare - 50% Flusso ematico splancnico e renale - 40% (*) Intervallo più breve: 20-65 anziché 20-80 anni

23. Modificazioni fisiologiche nell’invecchiamento

24. Variazione del t½ e della clearance in funzione dell’età

25. Parametro Cambiamento Cause e Meccanismi Assorbimento Diminuito  superficie mucosa  circol. splancnica  motilità gastrica  secrezioneenzimatica Volume di distribuzione (Vd) Diminuito: farmaci idrosol. Aumentato: farmaci liposol.  -contenuto idrico contenuto adiposo  proteinemia  emoglobinemia Metabolismo epatico dei farmaci Diminuite: attivazione e disattivazione di farmaci  enzimi correlati al citocromo P450 Interazione farmacol. circolazione epatica Escrezione Renale diminuita Epatica intatta filtrato glomerulare Variazionifarmacocinetichedell’invecchiamento

26. Modificazioni farmacodinamiche: responsività (sensibilità) tissutale

27. “I dolori leggeri concedono di parlare; i grandi dolori rendono muti” Seneca 4 a.C.- 65 d.C.

28. Scegliere l'analgesico appropriato Prescrivere la dose appropriata Somministrare il farmaco per la via appropriata e meno invasiva Iniziare con schemi semplici e con vie di somministrazione poco invasive Somministrare il farmaco a giusti intervalli, prevenendo il dolore persistente e trattando quello intercorrente. Strategie di trattamento del dolore oncologico nell’anziano

29. Strategie di trattamento del dolore oncologico nell’anziano • Aumentare progressivamente il dosaggio se necessario • Considerare tentativi "sequenziali" di analgesici secondo la “scala del dolore” • Usare i farmaci adiuvanti • Prevenire e trattare gli effetti collaterali • Prevedere la rivalutazione del paziente dopo la terapia

30. Scala Analgesica WHO a tre gradini, 1986 (WHO: Cancer pain relief, 1986) oppioidi forti ± FANS ± adiuvanti 3º gradino VAS 7-10 Dolore severo oppioidi deboli ± FANS ± adiuvanti 2º gradino Dolore medio VAS 5-6 FANS ± adiuvanti 1º gradino Dolore moderato VAS 1-4

31. Scala analgesica WHO a piramide, 1996 Somministrazione intratecale, neurolisi, neurolesioni 5% 10-20% Switch Oppioidi forti 75-85% Oppioidi deboli FANS +/- adiuvanti

32. Linee guida per il trattamentodel dolore oncologico dell’anziano - Iniziare con oppioidi a rapido onset e aggiustare la dose - Iniziare un programma per la stipsi - Somministrare antiemetici - Fornire un supporto psico-sociale Rivalutazione dopo 24 ore VAS 7-10 • - Iniziare con oppioidi a rapido onset e aggiustare la dose • - Iniziare un programma per la stipsi • Somministrare antiemetici • - Fornire un supporto psico-sociale VAS 5-6 Rivalutazione dopo 24-48 ore • - Considerare FANS o paracetamolo senza oppioidi se non già in trattamento con analgesici, oppure: • - Iniziare con oppioidi a rapido onset e aggiustare la dose • - Iniziare un programma per la stipsi • Somministrare antiemetici • - Fornire un supporto psico-sociale VAS 1-4 Rivalutazione dopo 48-72 ore

33. Dal Salice al Papaver Somniferum

34. TERAPIE FARMACOLOGICHE Dolore lieve: FANS (Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei) Inibitori COX-1 Ketoprofene, Piroxicam, Sulindac, Ketoralac, Naprossene, Ibuprofene, etc. Inibitori COX-2 Diclofenac, Etodolac, Nimesulide, Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib, Valdecoxib, etc.

35. Nel dolore metastatico il conflitto tissutale provoca la liberazione di una grande quantità di prostaglandine che sono altamente algogene In ogni gradino della scala WHO i FANS hanno un’indicazione per l’ampio effetto analgesico di cui sono dotati

36. I FANS inibiscono le cicloossigenasi che catalizzano l’ossidazione dell’acido arachidonico a prostaglandine e trombossani CICLOSSIGENASI - 1 (costitutiva) CICLOSSIGENASI - 2 (inducibIle) Tessuti sede di flogosi Tessuti normali PGE2 TxA2 PGI2 PGE2 FISIOLOGIA PATOLOGIA

37. Farmaco Emivita (ore) Dose orale (max mg/die) Frequenza (ore) Principali effetti collaterali Alcuni FANS utilizzabili nella terapia del dolore: nell’anziano sono da preferire i FANS a breve emivita dispepsia emorragie epatotoss. confusione Ibuprofen 2-4 200-400 (2400) 4-6 + + Naprossene 13 250-600 (1250) 6-8 + + Piroxicam 45 20 (40) 24 + + Ketoprofene 1,5 50-100 (300) 4-8 + Indometacina 4-5 50-100 (200) 8-12 + + + Diclofenac 3 50-100 (300) 6-12 + Ketorolac 5 10-20 (60) 6-8 + + + Nimesulide 2-3 50-200 (400) 12 + + Celecoxib 15-17 200-400 12 + Valdecoxib 14 10-20 12 +

38. Effetti collaterali dei FANS • Salicilati: impiego limitato in pazienti anziano per attività antiaggregante e tossicità GI • Acetaminofene: dose max 4 g/die • FANS: rischio aumentato di tossicità gastrica e renale in pazienti anziani (1% vs 4%) (Greenberger NJ, 1997) • Nuovi inibitori selettivi COX-2: permane tossicità renale. Cautela nel pazienti anziano • Tossicità Neurologica: sono stati segnalati disturbi di tipo amnesico

39. Segnalazioni eventi avversi 2008 relative ai 10 principi attivi più prescritti nei pazienti anziani

40. TERAPIE FARMACOLOGICHE OPPIOIDI ANALGESICI Dolore moderato Oppioidi deboli Codeina, Destropropossifene, Tramadolo, Dolore severo Oppioidi forti Buprenorfina, Morfina, Fentanyl, Idromorfone, Ossicodone, Metadone, Eroina

41. Scala Analgesica WHO a due gradini Oppiodi forti dolori moderati forti Oppioidi deboli dolori moderati Non oppioidi - FANS dolori lievi

42. “La rapidità del dolore ne attenua la grandezza; L’alleviamento ne rende sopportabile la lunga durata” De finibus bonorum et malorum Cicerone106-43 a.C.

43. Use of opioids in the elderly: pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations • I pazienti anziani, presentando comorbilità, sono sottoposti a terapia complesse. • La polifarmacoterapia nel paziente anziano può portare a interazioni farmacologiche con ricadute a livello farmacocinetico e farmacodinamico. • Devono essere preferiti oppioidi con un ridotto volume di distribuzione, con bassa affinità di legame per le proteine del plasma e senza metaboliti attivi. Freye E, Levy JV. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2004 Sep;39(9):527-37

44. Management of cancer pain: ESMO Clinical Reccommentations • L’utilizzo di oppioidi forti a bassi dosaggi può essere una valida alternativa agli oppioidi deboli, come sostenuto nelle clinical recommendations dell’ESMO appena pubblicate. • In queste raccomandazioni viene, infatti, ribadito come l’utilizzo di basse dosi di Morfina, o di suoi aquivalenti come Ossicodone CR, possa essere considerata un’alternativa ragionevole all’oppioide debole, specialmente se ci si aspetta una progressione del dolore. Annals of Oncology 18 (Supplement 2): ii92-ii94, 2007

45. Tabella di conversione degli oppioidi (mg) Likar R, Sittl R, Budd K Practice of transdermal pain therapy. Uni Med, 2005

46. Vie di somministrazione degli oppioidi • La via orale rappresenta la prima scelta nel dolore moderato – severo • Nel 53 – 70% dei pazienti è necessaria una via alternativa • Il 50% dei pazienti cambia più di una via di somministrazione durante le ultime quattro settimane di vita

47. La via di somministrazione transdermica Nessun effetto di primo passaggio epaticoIndipendenza dalla capacità d’assorbimento intestinale e dall‘assunzione di ciboIdeale per i pazienti con difficoltà di deglutizione e/o disturbi gastrointestinaliRilascio protratto nel tempo → lunga durata d’azione → maggiore intervallo di somministrazione → minore numero di somministrazioniMigliore compliance del pazienteSemplicità d’uso Budd K, 2003

48. Schema di conversione sugli equivalenti di morfina

49. OSSICODONE p.o. • Agonista oppioide, derivato sintetico fenatrenico • Azione analgesica: 15-30 minuti dalla somministrazione • Picco-effetto: 30-60 minuti • Durata di azione: 12 ore con formulazione a rilascio controllato CR

50. Ossicodone nel paziente anziano • I pazienti anziani presentano, rispetto ai giovani: • un aumento del 15% della AUC, • un aumento dell’8% dei valori di Cmax • Non è stata rilevata alcuna differenza della AUC o dei valori di Cmax per i metaboliti dell’Ossicodone. • Tali caratteristiche garantiscono notevole sicurezza nel paziente anziano. • Nei soggetti anziani non sono indicati né adeguamenti di dosaggio, né variazioni dell’intervallo di somministrazione del farmaco.