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Plan du cours

Plan du cours. I Eléments du SRA - Rénine - Angiotensinogène (Ago), Angiotensine I (AgI) - Angiotensine II (Ag II) - Enzyme de conversion, Récepteurs de l ’AgII II Régulation de la sécrétion de rénine rénale III Actions du SRA systémique - Pression artérielle - Aldostérone

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Presentation Transcript

  1. Plan du cours I Eléments du SRA - Rénine - Angiotensinogène (Ago), Angiotensine I (AgI) - Angiotensine II (Ag II) - Enzyme de conversion, Récepteurs de l ’AgII II Régulation de la sécrétion de rénine rénale III Actions du SRA systémique - Pression artérielle - Aldostérone - Autres sites d ’action du SRA IV Invalidation des gènes VI Applications pratiques des inhibiteurs du SRA

  2. Système Rénine Angiotensine Octobre 2005 Dr Michèle Déchaux MCU-PH Hôpital Necker

  3. Le rein

  4. Néphron aspect replié du néphron

  5. Appareil juxta glomérulaire La rénine est sécrétée dans l ’AJG

  6. l ’appareil juxta glomérulaire glomérule Artériole artériole afférente efferente Macula densa Tube distal

  7. La rénine circulante Origine : rein Binéphrectomie : Disparition quasi complète de la rénine active Mais il existe de nombreux systèmes Rénine Angiotensine « locaux » rein endothélium vasculaire glande surrénale cerveau gonades

  8. Le SRA systémique Angiotensinogène (Foie) Rénine rénale Angiotensine I Angiotensine II Récepteurs AT1 et AT2 Enzyme de conversion Extra cell Intra cell Protéases fragments inactifs Internalisation Inactivation Réponses cellulaires contraction, sécrétion Régulation gènes rénine, Ago ACE,AT1 et 2

  9. Sécrétion de la rénine rénaledans les cellules épithélioïdes - cellule musculaire lisse + cellule épithéliale, cellules myoépithéliales histologie embryonnaire : rénine dans le corps en S pas dans AJG - artérioles afférentes +++ efférentes + - surtout néphrons corticaux

  10. Cellules myoépithéliales Reticulum endoplasmique (glycosylation) Golgi protogranules Stockage RI RI 2 formes de rénine sécrétées : RI : rénine inactive RA : rénine active RA

  11. Synthèse et Sécrétion de rénine Sécrétion de prorénine par les cellules JG Prorénine clivée en rénine par une enzyme protéolytique La rénine active est stockée dans des granules de sécrétion sécrétée dans la circulation sous forme de - prorénine (90%) - et de rénine active

  12. Différents éléments du SRA

  13. La prorénine circulante Rôle inconnu Pas d ’effets hémodynamiques Pas d ’effets de transformation en rénine active dans la circulation Rôle dans la fonction de reproduction ??? (sécrétion utérine, sécrétion différente selon la phase du cycle….)

  14. AngiotensinogèneSubstrat de la rénine • Synthèse hépatique, peu régulée • mais aussi dans le cerveau, le rein, le placenta, • les ovaires • peu stockée • Spécificité d ’espèce • Scindée par la rénine • leucine-----leucine • leucine-----valine chez l ’Homme • Hétérogénéité de l ’Agène circulant • PM : 61400, glycosylée

  15. Angiotensinogène (Ao) AgII générée Vmax 1/2 Vmax Concentration d ’Ago Kd La concentration plasmatique est égale au Kd

  16. Facteurs de régulation de la synthèse d ’Angiotensinogène Augmentation de la synthèse avec - Ag II - H Thyroïdiennes - Estrogènes (pilule) - Glucocorticoïdes - Binéphrectomie Dimution de la synthèse avec - IEC, Captopril, Enalapril

  17. Angiotensine I 10 acides aminés pas d ’effets physiologiques accumulation sous IEC mais pas d ’effets Rôle inhibiteur du desAgI ???

  18. Enzyme de conversion Localisation - poumons - systèmes locaux Biochimie - glycoprotéine : 25 à 30 % d’hydrates de carbones Rôle physiologique Angiotensinogène Kininogène Rénine Kallicréine AgI Bradykinine* Enz Conv AgII** Heptapeptides inactifs Peptides inactifs * vasodilatation ** vasoconstriction

  19. Angiotensine II C ’est l ’effecteur du SRA 2 effets principaux -vasoconstriction et augmentation de la PA - Stimulation de la sécrétion d ’Aldostérone D ’autres effets - augmentation de la sécrétion de l ’AVP - augmentation de la soif Feed back AgII et Rénine AgII (-) Rénine

  20. Récepteurs de l ’angiotensine II Deux types de récepteurs - AT1---> toutes actions connues, vasoconstriction, sécrétion d’aldostérone action F de croissance cellulaire, localisation: cell musc lisses corticosurrénale, rein cerveau, cœur, gonades

  21. Récepteurs de l ’angiotensine II - AT2 ---> vie fœtale +++ décroissance à la naissance localisation: médullosurrénale utérus SNC Distribution différente selon la période de vie et les conditions physiologiques

  22. Historique du SRA 1898 : découverte de la rénine 1934 : ischémie rénale ==> HTA 1938 : substance vasopressive découverte à partir d ’extraits rénaux 1939/40 : angiotensine = hypertensine Dosages : 1967 : mesure de l ’angiotensine II dans le plasma 1969 : mesure de l ’activité rénine plasmatique Blocage du SRA 1971 : saralazine 1975 : captopril : IEC 1980 : inhibiteurs de la rénine: téprotide 1990 : losartan : inhibiteur non peptidique des récepteurs AT1 de l ’AII

  23. Régulation de la sécrétion de rénine

  24. Régulation de la sécrétion de rénine (1) b2 agoniste Histamine PGs Adénylate cyclase ATP AMPc Protéine kinase C P Protéines Golgi Ca++ calmoduline AgII, AVP a1agoniste Stockage Ca++ NO adénosine GMPc Granule de rénine

  25. Régulation de la sécrétion de rénine (2) Pression dans l ’art afférente b2 stimulation nerf S Débit de Na dans la macula densa Appareil juxta glomérulaire ANF - Rénine Angiotensinogène AgI AgII Vasoconstriction aldostérone Pression artérielle LEC

  26. Inhibition du SRA b2(-)Ac anti-R Angiotensinogène Angiotensine I Angiotensine II Pepstatine analogues de l ’Ago IEC captopril énalapril Rénine Enz de Conversion Récepteurs AT1 Récepteurs AT2 Losartan, Ibesartan etc… Saralazine inhibiteurs spécifiques

  27. Le Système rénine angiotensine

  28. Effets hémodynamiques et trophiques du SRA

  29. SRA et pression artérielle Action de l ’AII Action des inhibiteurs Traitement de l ’hypertension artérielle

  30. Cellule musculaire lisseActions de l ’AngII et de l ’ANF Ang II PLC G Ca++ Ca++ DAG IP3 ANF GMPc Ca++ Protein Kinase C Calmoduline Chaine légère de la myosine Contraction Na+ H+

  31. Vasoconstriction périphérique • Mécanisme : Augmentation de la concentration du calcium intracellulaire • Facilite le relargage des catécholamines dans les terminaisons nerveuses périphériques • Accroît l ’effet presseur des catécholamines un des plus puissants hypertenseurs • Territoires intéressés: - mésentérique - cutané - autres ...

  32. Effet vasoconstricteur de l ’angiotensine II Test chez l ’Homme perfusion d ’AgII 5 à 10 ng/kg /min --> augmentation de 20 mm Hg de la P.Artérielle Effets des inhibiteurs - saralazine - IEC - anti récepteurs de l ’AgII diminution d ’environ 10 % de la PA chez le sujet normal Effets plus importants si bilan sodé négatif

  33. Action des inhibiteurs du SRA sur la pression artérielle (rats Sprague Dawley) saralasine Losartan

  34. AII, pression artérielleet apports de Na Ac antirénine + régime pauvre en sel

  35. Action des IEC sur la pression artérielle - Diminution de la pression artérielle environ 10 à 15 % - Effet plus marqué si régime désodé - Action des anti-AT1 idem les IEC - Action sur la bradykinine potentialisé par les IEC

  36. Goldblatt Goldblatt 2 reins Goldblatt 1 rein - Volume bas - rénine augmentée dans rein sténosé - volume élevé - rénine basse

  37. Sténose des artères rénalesGoldblatt: expérimental chez le rat Un clip, 2 reins Du côté sténosé: augmentation de sécrétion de rénine augmentation de réabsorption du Na Rein controlatéral Diminution de sécrétion de rénine diminution de réabsorption du Na Globalement: Augmentation de la rénine P Diminution du volume plasmatique

  38. Sténose des artères rénalesGoldblatt: expérimental chez le rat Un clip, un rein Augmentation de sécrétion de rénine Augmentation de réabsorption du Na et expansion des LEC Globalement rénine modérément élevée balance sodée positive

  39. Losartan, anti AT1 Effet sur la pression artérielle doses croissantes Effet sur l’aldostérone

  40. Rôle des AT2 Modèle : Animaux transgéniques hyperexprimant AT2 dans le muscle lisse vasculaire - perfusion d ’AgII, diminution de l ’effet presseur de l ’AgII par rapport aux effets chez l ’animal nl - si AT1 bloqué pharmacologiquement, perfusion d ’AgII --> vasodilatation effets via stimulation de Kallicréine/kinine, bradykinine etNO Antagonisme des actions des AT1 et des AT2

  41. Action d ’un anti AT2 Pression artérielle Sécrétion d ’aldostérone

  42. SRA et aldostérone

  43. Régulation de la synthèse d ’aldostérone ACTH Hyperkaliémie ANF Agène AgI AgII Rénine Enz Conv C Surrénale Aldostérone Réabs Na + Sécrétion de K+ H+ Volémie Pression artérielle Hypokaliémie Sécrétion d ’H+ Alcalose métab.

  44. Angiotensine II et Aldostérone Aldostérone AII IEC =====> diminution de l ’AII et de l ’aldostérone P augmentation de la rénine P idem avec antiAT1

  45. Angiotensine II et surrénale

  46. Animaux transgéniquesdonnées expérimentales

  47. KO de l’angiotensinogène Hypotension importante Morphologie rénale anormale Mortalité importante des nouveaux-nés Anomalie de la barrière hémato-céphalique

  48. Polymorphisme de l ’Ago • - Pas d ’évidence des corrélations entre • génotypes de l ’Ago et HTA • Mais élévation du taux d ’Ago associé à l ’HTA • dans certains cas • - Exemples expérimentaux chez souris avec • duplication des copies du gène de l ’Ago • (4 versus 2 copies )

  49. KO de l’enzyme de conversion Hypotension artérielle mais pas chez hétérozygotes Anomalies rénales DFG diminué anomalie de concentration des urines (atrophie papillaire et dilatation du bassinet) Troubles de la fertilité masculine (le testicule est un des organes les plus riches en ACE)

  50. Superexpression de la rénine HTA induite Aldostérone P augmentée Par activation du SRA dans la surrénale

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