Σύνδρομο Rett

1. Σύνδρομο Rett Σταυρούλα Ψώνη Ιατρός Α’ Παιδιατρικής Κλινικής Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσ. Παίδων «Αγία Σοφία» Εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής Πανεπιστημίου Αθηνών 1

2. Τι είναι το σ. Rett; • Νευροαναπτυξιακή διαταραχή • 1966, Andreas Rett • Επηρεάζει κυρίως κορίτσια • Ανακάλυψη του γονιδίου το 1999 methyl-CpG-binding-protein [MECP2] • Φυσιολογική αρχική εξέλιξη, ίσως αρχικά υποτονία • Επιβράδυνση της αύξησης της περιμέτρου κεφαλής (ΠΚ) από ηλικίας 2-4 μηνών • Περίοδος στασιμότητας-παλινδρόμησης

3. Τι είναι το σ. Rett; • Παλινδρόμηση: διαρκεί ημέρες-μήνες • Απώλεια εκούσιων κινήσεων χεριών και ομιλίας • Ανάπτυξη στερεότυπων κινήσεων χεριών και δυσπραξίας βάδισης • Κρίσεις κρατήματος αναπνοής-άπνοιας κατά την εγρήγορση • Σπασμοί • Προβλήματα εντερικής κινητικότητας (δυσκοιλιότητα, ΓΟΠ) • Σκολίωση • Διαταραχές ΑΝΣ (κρύα κυανωτικά άκρα) • Μειωμένη σωματική ανάπτυξη • Επεισόδια κραυγών, διαταραχές ύπνου, πτωχή κοινωνική αλληλεπίδραση

4. Τι είναι το σ. Rett; • Μετά το τέλος της περιόδου παλινδρόμησης δεν ακολουθεί περαιτέρω επιδείνωση • Κάποια βελτίωση έως εφηβεία-ενήλικο ζωή • Διάγνωση: Αυστηρά καθορισμένα κλινικά κριτήρια+γονιδιακή ανάλυση MECP2 • Υποστηρικτική και παρηγορητική θεραπεία, πολύπλευρη προσέγγιση

5. Συχνότητα • 1:10000-15000 γεννήσεις παγκοσμίως • Επηρεάζει κυρίως κορίτσια • Τα αγόρια θεωρείτο ότι δεν επιζούν, ωστόσο αναφέρονται κάποιες περιπτώσεις • παρουσιάζουν διαφορετική κλινική εικόνα • Μεγάλη πρόοδος μοριακής γενετικής Κλασσικό σ.Rett Άτυπο σ. Rett Συχνό αίτιο ψυχοκινητικής καθυστέρησης στα κορίτσια

6. Κληρονομικότητα • MECP2, Χ χρωμόσωμα • Επικρατής φυλοσύνδετος τρόπος κληρονομικότητας • Ωστόσο, 99% των περιπτώσεων είναι σποραδικές • 1% των περιπτώσεων είναι οικογενείς Πρόβλημα στη σπερματογένεση Πάσχουσα μητέρα με αδρανοποιημένο το μεταλλαγμένο χρωμόσωμα

7. Παθοφυσιολογία • Πρωτεΐνη MECP2: έκφραση κυρίως στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο • Ρυθμιστής της έκφρασης άλλων νευροαναπτυξιακών γονιδίων • Μεγάλο πεδίο έρευνας για το ποιά είναι τα γονίδια-στόχοι • Συναπτογένεση

8. Κλινική εικόνα • ΣΤΑΔΙΟ Ι: Στασιμότητα ανάπτυξης πρώιμης έναρξης έναρξη κάποιας καθυστέρησης, επιβράδυνση του ρυθμού αύξησης της ΠΚ, απώλεια ενδιαφέροντος για το περιβάλλον, υποτονία • ΣΤΑΔΙΟ ΙΙ: Ταχεία αναπτυξιακή παλινδρόμηση παρουσιάζονται οι κύριες εκδηλώσεις, διάρκεια μερικές εβδομάδες έως 1 χρόνο • ΣΤΑΔΙΟ ΙΙΙ: Ψευδοστάσιμη περίοδος • ΣΤΑΔΙΟ ΙV: Όψιμη κινητική επιδείνωση Παύση βάδισης, ατροφία μυών, φλεβική στάση κάτω άκρων, σκολίωση, υπολλειπόμενη σωματική ανάπτυξη, διάρκεια για δεκαετίες

9. Κλινική Διάγνωση Μείζονα Κριτήρια • Φυσιολογικό παιδί στη γέννηση - • Φαινομενικά ομαλή πρώιμη εξέλιξη 6-8 μ. • Επιβράδυνση του ρυθμού ανάπτυξης της ΠΚ 3 μ-4 ετ. • Απώλεια των αποκτηθέντων εκούσιων κινήσεων 6 μ-2 ½ των χεριών • Ψυχοκινητική παλινδρόμηση 9 μ-2 ½ ετ. Σταδιακή κοινωνική απόσυρση, ανικανότητα επικοινωνίας, απώλεια μαθημένων λέξεων και γνωστικό έλλειμμα • Στερεότυπες κινήσεις χεριών 1-3 έτη κινήσεις πλυσίματος/στιψίματος τριψίματος/χτυπήματα/παλαμάκια • Δυσλειτουργία βάδισης 1-4 έτη Προβληματική (δυσπραξική) κινητικότητα

10. Κλινική Διάγνωση Υποστηρικτικά κριτήρια • Ανώμαλο αναπνευστικό πρότυπο (υπέρπνοια/ταχύπνοια/απνοϊκές κρίσεις) • Τρίξιμο δοντιών • Προβληματικό πρότυπο ύπνου ήδη από την πρώτη βρεφική ηλικία • Ανώμαλος μυϊκός τόνος συνοδευόμενος από μυϊκή ατροφία και δυστονία • Περιφερικές αγγειοκινητικές διαταραχές • Εξελισσόμενη σκολίωση ή κύφωση • Καθυστέρηση σωματικής ανάπτυξης • Υποτροφικά μικρά και κρύα πόδια ή/και χέρια

11. Άτυπες μορφές σ.Rett • “Forme fruste” • Παλινδρόμηση αργά στην παιδική ηλικία • Συγγενής μορφή • Οικογενής • Διατήρηση λόγου (PSV, Preserved Speech Variants)

12. Μοριακή Γενετική Διάγνωση • Έχουν καταγραφεί >245 μεταλλάξεις στο γονίδιο ΜΕCP2 • Βάσεις δεδομένων: • http://mecp2.chw.edu.au (RettBase) • http://homepages.ed.ac.uk/skirmis • Aνεύρεση της μετάλλαξης μπορεί να γίνει έως και σε ποσοστό 95% με νεότερες διαγνωστικές μεθόδους • 8 μεταλλάξεις είναι οι συχνότερες

13. Μοριακή Γενετική Διάγνωση • Βαρύτητα μεταλλάξεων: -Θέση μετάλλαξης -Είδος μετάλλαξης -Αδρανοποίηση Χ χρωμοσώματος -Άγνωστες επιγενετικές επιδράσεις

14. Προγεννητικός έλεγχος • Κατά 99% οι γονείς είναι φυσιολογικοί • Δεν μπορεί όμως να αποκλεισθεί ο μητρικός ή πατρικός γαμετικός μωσαϊκισμός Γονιδιακή ανάλυση του νέου εμβρύου σε επόμενη κύηση (Αμνιοκέντηση 15η-18η εβδομάδα Λήψη τροφοβλάστης 10η-12η εβδομάδα)

15. Θεραπεία • Αγωγή για αντιμετώπιση των σπασμών (καρβαμαζεπίνη, βαλπροϊκό οξύ, λαμοτριγίνη, τοπιραμάτη, λεβοκαρνιτίνη) • Αντιπαλινδρομική αγωγή • Δυσκοιλιότητα (υπακτικά;;) • Εξασφάλιση επαρκούς σίτισης • Διαταραχές ύπνου (Ζaleplon, zolpidem, μελατονίνη) • Πιθανή χειρουργική αποκατάσταση σκολίωσης ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΕ: 1) Παράταση του QT διαστήματος στο ΗΚΓ 2) Χολολιθίαση 3) Οστεοπόρωση-Σκολίωση 4) Περιφερικές αγγειοκινητικές διαταραχές

16. Θεραπεία • Φυσιοθεραπεία, ειδικοί νάρθηκες άνω-κάτω άκρων • Εργοθεραπεία • Λογοθεραπεία • Ψυχολογική υποστήριξη οικογένειας • Υδροθεραπεία-μασάζ-μουσικοθεραπεία

17. Νεότερα δεδομένα • Το γονίδιο MECP2 εμπλέκεται σε πολλές νευρολογικές διαταραχές (σ. Angelman, μη ειδική νοητική υστέρηση) • Σπάνιες περιπτώσεις αγοριών: • Σωματικός μωσαϊκισμός • Υπεράριθμο χρωμόσωμα Χ • Διπλασιασμός ΜECP2 • Νεογνική εγκεφαλοπάθεια • Ανακάλυψη νέου γονιδίου που προκαλεί παραλλαγή σ. Rett με προεξάρχοντες τους σπασμούς από τη γέννηση (CDKL5/STK9, 2002)

18. Χρήσιμες πηγές • International Rett Syndrome Associationwww.rettsyndrome.org/ • National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)http://www.nichd.nih.gov • Rettbase interrett.ichr.uwa.edu.au/ • Rett Syndrome Research Foundation www.rsrf.org/

19. Ευχαριστώ πολύ!!!