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Hepatitis crónica C Triple terapia en pacientes naives

Hepatitis crónica C Triple terapia en pacientes naives. Dra. Diana Levi. Respuesta Virológica Sostenida en Pacientes Naive con Hepatitis Crónica C con IFN -RBV. %. IFN Carithers R. 1997. IFN + RBV Poynard T. 1998. Peg-IFN + RBV Mann M, Fried M 2001.

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Hepatitis crónica C Triple terapia en pacientes naives

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Presentation Transcript

  1. Hepatitis crónica C Triple terapia en pacientes naives Dra. Diana Levi

  2. Respuesta Virológica Sostenida en Pacientes Naive con Hepatitis Crónica C con IFN -RBV % IFN Carithers R. 1997 IFN + RBV Poynard T. 1998 Peg-IFN + RBV Mann M, Fried M 2001

  3. RVS en Genotipo 1 con Peg-IFN/RBV 100 100 82% 76% 80 80 56% 60 60 54% SVR (%) 46% 42% 40 40 20 20 n = 511 348 163 n = 453 298 140 0 0 Global Genotipo 1 Genotipo 2/3 Global Genotiipo 1 Genotipo 2/3 Peg-IFN alfa-2a 180 µg/sem + RBV (1000 o 1200 mg/día) por 48 sem[2] Peg-IFN alfa-2b 1.5 µg/kg/sem + RBV 800 mg/ día por 48 sem[1] 1. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965. 2. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.

  4. RVS en Genotipo 1 con nuevas drogas 100 80 60 40 20 0 • 63–79%* AAD+Peg-IFN + RBV5,6 • 42–54% RVS (%) Peg-IFN + RBV2–4 • 16–28% IFN + RBV1 • 2–7% IFN1 1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl 2002;347:975–82 3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:345 5. Telaprevir EU SmPC; 6.Boceprevir EU SmPC

  5. Estudios de fase III con Inhibidores de Proteasa • Telaprevir • Sin Tratamiento previo • ADVANCE[1] • ILLUMINATE[2] • Boceprevir • Sin Tratamiento previo • SPRINT-2[3] • Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. • Sherman KE, et al. N Engl J Med. 2011;365:1014-1024. • Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206.

  6. Tratamiento guiado por la respuesta con TVR + Peg-IFN/RBV HCV RNA No detectable No detectable TVR + Peg-IFN + RBV PegIFN + RBV eRVR: suspender en sem 24, f/u 24 semanas 0 4 12 24 48 HCV RNA No detectable o detectable (≤ 1000 IU/mL) Detectable (≤ 1000 IU/mL) No eRVR: extender pegIFN + RBV hasta sem 48; f/u 24 semanas TVR + PegIFN + RBV PegIFN + RBV 0 4 12 24 48 Telaprevir [package insert]. May 2011. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.

  7. Duración recomendada del tratamiento con TVR en pacientes no tratados previamente • Detener todo el tratamiento, si el ARN del VHC > 1000 UI/ml en la • semana 4 ó 12, o es detectable en la semana 24 Todos los pacientes comienzan con la terapia triple con TVR + Peg-IFN/RBV durante 12 semanas A la semana 12, se interrumpe TVR y se continúa peg-IFN/ RBV durante un tiempo determinado por la respuesta a las semanas 4 y 12 Telaprevir [prospecto]. 2011.

  8. Stopping rules. ADVANCE

  9. RVS en pacientes tratados con TVR + Peg-IFN/RBV según estadio Recomendación: Los pacientes cirróticos tratados con TVR + PR se benefician con 48 semanas de tratamiento[1,2] 100 PR48 T12PR T8PR 78 80 73 62 60 53 SVR (%)[3,4] 47 40 33 20 134/ 288 226/ 290 205/ 279 24/ 73 45/ 73 45/ 85 n/N = 0 No, Minimal, or Portal Fibrosis Bridging Fibrosis or Cirrhosis 1. Telaprevir [package insert]. May 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 3. Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. 4. Jacobson IM, et al. NEJM. 2011;364:2405-2416.

  10. Tratamiento guiado por la respuesta con BOC + PegIFN/RBV HCV RNA No detectable No detectable < 100 IU/mL PegIFN + RBV BOC + PegIFN +RBV Respuesta rápida extendida: suspender en sem 28; f/u 24 semanas 0 4 8 12 24 28 36 48 HCV RNADetectable No detectable Respondedor lento: extender triple terapia hasta sem 36; PR hasta sem 48; f/u 24 semanas < 100 IU/mL PegIFN + RBV BOC + PegIFN +RBV PegIFN + RBV 48 0 4 8 12 24 28 36 Boceprevir [package insert]. May 2011. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.

  11. Duración recomendada del tratamiento con BOC en pacientes sin tratamiento previo • Detener todo el tratamiento, si el ARN del VHC≥ 100 UI/ml en la sem 12 o es detectable en la semana 24 Todos los pacientes comienzan con Peg-IFN/RBV durante 4 semanas En la semana 4, se añade BOC durante un tiempo determinado por la respuesta a las semanas 8 y 24 Boceprevir [prospecto]. 2011.

  12. Stopping rules. SPRINT-2

  13. RVS en pacientes tratados con BOC + PegIFN/RBV según estadio Recomendación: Todos los cirróticos deben recibir BOC + PR durante 48 semanas[1,2] Subanálisis de acuerdo a fibrosis SPRINT-2[3] 100 • PR48 • BOC RGT BOC/PR48 80 67 67 52 60 RVS (%) 41 38 38 40 20 123/328 213/319 211/313 n/N= 9/24 22/42 14/34 0 F0/1/2 F3/4 1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 3. Poordad F, et al. NEJM. 2011;364:1195-1206. 4. Bacon BR, et al. NEJM. 2011;364:1207-1217.

  14. Nuevas Definiciones de Respuesta Virológica con Triple Terapia eRVR con Boceprevir: HCV RNA no detectable en semanas 8 y 24 de tratamiento Lead-in RVR: HCV RNA no detectable en sem 4 en pacientes que reciben un período inicial de inducción con PegIFN/ RBV Respuesta en sem 8: HCV RNA no detectable luego de las 4 sem de inducción con PegIFN/RBV y 4 semanas de triple terapia eRVR con Telaprevir: HCV RNA no detectable en semanas 4 y 12 de tratamiento

  15. Las reglas de suspensión difieren entre Boceprevir y Telaprevir • Boceprevir • Si ARN VHC es ≥ 100 IU/mLen sem12, las 3 drogas se suspenden • Si ARN VHC es detectable en sem 24, las 3 drogas se suspenden • Telaprevir • Si ARN VHC es > 1000 IU/mLen Wk 4 or 12, las 3 drogas se suspenden • SI ARN VHC es detectableensem 24, se suspende pegIFN/RBV Se recomienda un test con límite inferior de cuantificación de ARN VHC ≤ 25 IU/mL, y con límite inferior de detección de aproximadamente 10-15 IU/mL.

  16. Beneficios de la Terapia Guiada por la Respuesta • Reduce la exposición innecesaria a los fármacos • Acorta la terapia en pacientes con probabilidad de alcanzar la RVS sin necesidad del tratamiento de duración completa • Finaliza la terapia anticipadamente en los pacientes con pocas probabilidades de alcanzar la RVS Podría identificar a los pacientes que no necesitan un inhibidor de la proteasa

  17. RVR: Una guía temprana para el éxito • Los pacientes que logran una RVR tienen una muy alta probabilidad de alcanzar una RVS • Esto se aplica a Peg-IFN/RBV, con o sin un inhibidor de la proteasa Pero • Con un inhibidor de la proteasa, muchos más pacientes alcanzan una RVR • Se define a la semana 4 de triple terapia (en la semana 8 en los pacientes que reciben BOC)

  18. Qué Recursos se Necesitan para el Uso de IP en la Práctica Clínica? • Auditoria de las tasas de RVS a la terapia • Alto nivel de expertos en el uso de drogas antivirales • Acceso a la evaluación del nivel de fibrosis • Acceso a los resultados de carga viral dentro de 5 días laborables • Acceso a método de evaluación de HCVRNA con limite de detección menor a 15 UI/ml • Acceso a servicios de consultas teniendo en cuenta los EA UK Consensus Guidelines 2012

  19. Qué Consideraciones Pre-tratamiento Debemos Hacer? • Evaluación de la probabilidad de respuesta Carga viral basal, IL28, subtipo 1a o 1b • Condiciones co-mórbidas HIV, enfermedad hepática descompensada, trasplante hepático, neutropénicos, plaquetopénicos, anémicos. • Interacción de drogas (www.hep-druginteractions.org) • Evaluación de una estricta adherencia al tratamiento Riesgo elevado de desarrollar mutantes resistentes

  20. Del paciente Edad IMC Esteatosis hepática Resistencia a la INS Fibrosis Etnia Del virus Genotipo (1a-1b) IL-28b (CC-CT-TT) Viremia basal HCVRNA sem 4 Factores Predictivos de Respuesta a la Triple Terapia

  21. Terapia Guiada por Respuesta a P/R en Semana 4 • ¿Debemos ofrecer a todos los pacientes sin tratamiento previo 4 semanas pegIFN/RBV y sólo dar los inhibidores de la proteasa a quienes no alcancen una RVR? • Este enfoque no ha sido evaluado y los beneficios, riesgos y costos no están claros

  22. Desarrollo de variantes asociadas a resistencia cuando no se obtiene RVR • Recomendación 1:El cumplimiento estricto de las “stopping rules” minimiza la selección de variantes resistentes • Recomendación 2:Pacientes con falla al tratamiento con un IP no deberían ser tratados con otro

  23. Contraindicaciones y Precauciones en el Uso de IP • Contraindicaciones para BOC y TVR • Mujeres embarazadas u hombres cuyas parejas estén embarazadas • Coadministración de otras drogas que se metabolicen a través del CYP3A4/5 • Coadministración de inductores potentes de CYP3A4/5 que puedan reducir significativamente las concentraciones plasmáticas de BOC o TVR, reduciendo su eficacia • Por lo tanto evaluar medicación concomitante antes de iniciar esta terapia. • No hay datos suficientes en pacientes con cirrosis descompensada, en receptores de trasplante hepático, en pacientes coinfectados con VHB o VIH, o en menores de 18 años Boceprevir [package insert]. May 2011. Telaprevir [package insert]. May 2011. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.

  24. Tratar Sin tratamiento previo Respondedores con recaída Proyecto de vida Con motivación Enfermedad avanzada Diferir Factores pronóstico (-) Baja tolerabilidad a EA Escasa adherencia Otras drogas Sin motivación Tratar o diferir?

  25. Nuevas Terapias : Objetivos Ideales Mayor eficacia: Más pacientes CURADOS (todos los genotipos) Eficacia en pacientes cirróticos y No respondedores Duración más corta de tratamiento Mayor facilidad de administración (oral) Mejor tolerabilidad, mayor adherencia del paciente Baja tasa de resistencia Reglas claras de suspensión 32

  26. Nuevas terapias • Régimen más complejo • Mayor número de pastillas y tratamiento inyectable • Potencial resistencia viral por falta de adherencia del paciente o del médico

  27. Gracias por su atención!

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