Immunité anti-infectieuse 2

1. Immunité anti-infectieuse 2 Immunité anti-parasitaire Emmanuel Hermann FCB 3A Novembre 2008

2. Les maladies parasitaires Intracellulaires et extracellulaires Longue durée de vie = chronicité Mécanisme d’échappement au système immunitaire Mortalité (Paludisme) et morbidité importante dans les pays en développement Maladies opportunistes (Toxoplasmose) Zone tempéré: importance vétérinaire, migration et voyage

3. Maladies dues aux parasites • Amibiase • Helminthiases • Maladie du sommeil • Paludisme • Leishmaniose • Toxoplasmose • Maladie de chagas Phases libres dans le sang/tissus Réponse humorale Croissance intracellulaire Réponse à médiation cellulaire

4. Pathogènes (Parasites) Parasites (PAMPS) PRR (TLRs) Réaction du C’ Phagocytose Réaction inflammatoire Lyse Opsonisation Phagolysosomes et lyse Recrutement cellulaire Maturation cellules dendritiques Immunité adaptative Présentation d’antigène Développement LcTCD4 Th1/Th2, CTL, LcB Mémoire immunitaire Immunité innée

5. Macrophage NK NK T Cellule dendritique Th1 IFN g IL - 12 + - IL - 10 Thp Th0 - IFN g IL - 2 TNFb IFN g IL - 4 IL - 5 IL – 6 IL - 10 IL - 2 + Th2 IL - 4 Lymphocyte NK T Eosinophile Basophile Rôles des cytokines dans l’immunité adaptative Immunité cellulaire IL - 2 IFN g TNFb IL - 13 IL - 10 IL - 6 IL - 5 IL - 4 Immunité humorale

6. Th1 Th2 Immunité contre les parasites • Parasites intracellulaires (Leishmania, Toxoplasma gondii, Trypanosoma cruzi, Plasmodium falciparum..) IL - 2 IFN g Immunité cellulaire 2. Parasites extracellulaires (Trypanosoma brucei, Helminthes, Amibes) IL - 5 IL - 4 Immunité humorale

7. Immunité contre les protozoaires Initiation de la RI adaptative RI Innée Protozoaires = Unicellulaires eucaryotes Gazzinelli et al Immunological reviews, oct 2004

8. immunité cellulaire L’immunité anti-Leishmania Leishmania - protozoaires flagellés, - parasites de l’homme et de certains animaux (chiens et rongeurs). - 12 millions d’individus infectés, 1,5 millions de cas par an - transmissions par insectes hématophages (phlébotomes) - parasites intracellulaires infectant les macrophages données expérimentales sur l’immunité anti-Leishmania: - déplétion des cellules B chez l’animal -> pas d’effet sur l’infection - bloquage des IgM par anti-IgM -> pas d’effet sur l’infection - niveau important IgM et IgG -> pas d’effet sur l’infection

9. Leishmania major Souche résistante C57BL/6 lésions cutanées guérison et résistance à seconde infection + - réponse Th1 activation immunité cellulaire inhibition de la réponse humorale Importance de la polarisation Th1 / Th2 dans l’infection à Leishmania major Leishmania major Souche sensible BALB/c infection généralisée et mort IFN-g- IL-4 + réponse Th2 activation réponse humorale inhibition immunité cellulaire

10. Immunité anti-plasmodium P. falciparum = agent du paludisme • 40 % de la population mondiale est exposée • > 300 millions de cas de maladies aigües • > 1,2 millions de mort Immunité acquise en fonction de l’âge (enfants et femmes primipares présentent forte morbidité et mortalité) Adaptation à la variabilité des différentes souches de P. falciparum

11. Stade hépatique ou pré-érythrocytaire (sporozoïtes) Stade sanguin (mérozoïtes) Réponse immunitaire anti-palustre Diffère selon le stade parasitaire

12. - Pathologies légères (frissons, fièvres, sueurs) Balance inflammatoire Pathologies sévères (anémie,Paludisme cérébral) IL-10 TNF-a Immunité anti-plasmodium Protection contre infection • Immunité contre le stade hépatique • Immunité cellulaire (LcTCD8/IFN-g) • Immunité contre le stade sanguin • Immunité Humorale (IgG1 et IgG3) • Th1: Ly T CD4 (IFN-g), monocytes Contrôle de la densité parasitaire Ag parasitaires • Cytokines inflammatoires (TNF-a) Cellules innées

13. Chez les helminthes: S. mansoni Helminthes= Parasites multicellulaires et extracellulaires (Trémadodes, Cestodes, Nématodes) Schistosomiases • 200 millions de personnes infectées • 300 000 morts/an

14. Immunité Th1 (4-5 semaines) Cercaire infestante Développement en vers adulte et migration vers la veine porte: ponte des oeufs Immunité Th2 protectrice Th1 Th2 Granulome hépatique

15. En général……… Th1 Protozoaire intracellulaire Acs Protozoaire extracellulaire Trematodes (Schistosomes…..) Nematodes (Oxyures…..) Cestodes (Ténias…..) Th2 Hyperéosinophilies, IgE

16. ADCC Cytotoxicité cellulaire dépendante d’anticorps libération de médiateurs cytotoxiques schistosomule Antigène cible Complexe FcR – Ig (IgE) Éosinophile Protection contre les ré-infections

17. Dans la majorité des cas pas d’élimination du parasite • -> infections chroniques • adaptation du parasite à son hôte (stratégies de survie • et de développement) • relative inefficacité du système immunitaire But = propagation et transmission à un nouvel hôte

18. Mécanismes d’évasion immune Exemples Conséquences Variation Ag, polymorphismes T.brucei, Plasmodium Evasion de la rép. Humorale

19. Réponse Ac Nombre de parasite temps Variation antigénique chez le trypanosome Gènes VSG x 1000 (silencieux) Site d’expression Lyse médiée par complément et phagocytose VSG=Variant Surface Glycoprotein

20. Mécanismes d’évasion immune Exemples Conséquences Variation Ag, polymorphismes Utilisation de protéines de l’hôte Groupe ABO et HLA Inhibition/échappement du phagolysosome Facteurs régulateurs du C’ Immunosuppression Immunomodulation T.brucei, Plasmodium Schistosoma Leishmania Toxoplasma T.cruzi S.mansoni Plasmodium Leishmania S. mansoni Evasion de la rép. Humorale Leurre immunologique Echappement Mphs Résistance au C’ Génération de Lc T régulateurs (IL-10) Polarisation Th2

21. Sérodiagnostics des maladies parasitaires Infection ancienne: IgG anti-toxoplasme (stable) Absence de risques Infection récente: IgM + IgG anti-toxoplasme (ascendant) Risques Traitement Dosage IgG anti-parasites Paludisme, Maladie de Chagas, Toxoplasmose...... Risque de toxoplasmose congénitale pendant la grossesse (non infectée: absence IgG et IgM anti-toxoplasme) Surveillance sérologique

22. Immunopathologie Leishmaniose muco-cutanée réponse inflammatoire Neuropaludisme/anémie/paludisme placentaire inflammation systémique Hépatosplénomégalie dans la schistosomiase: réponse immunitaire excessive vis-à-vis des oeufs

23. Complexité du cycle parasitaire et de la réponse immunitaire produite Equilibre dans les relations hôtes/parasites fragiles Absence de vaccins Difficulté d’atteindre le parasite dans son hôte Hésitation des industries pharmaceutiques