Elaboración de un protocolo de ensayo clínico en terapias avanzadas

1. Isabel Portero Sánchez Elaboración de un protocolo de ensayo clínico en terapias avanzadas .. Y además llevarlo a buen término en la práctica

2. Pasos obligados • Elaboración del PEI “producto en investigación” • Diseño más adecuado para la fase clínica • Generación de la documentación necesaria para aprobación • Elaboración de un plan de Farmacovigilancia • Obtención de financiación para, al menos, los gastos obligatorios (tasas, seguro), + asegurar el cumplimiento de NCF y BPC • Responsabilidades legales: promotor, investigador principal, responsable de farmacovigilancia • Cumplimiento NCF y calidad en las instalaciones que elaboran el producto de Terapia Avanzada • Promotor • Cumplimiento BPC: implementación del ensayo clínico en el hospital/es • Investigadores y monitores (CRO)

3. Marco legal: Investigación clínica con Terapias Avanzadas • La investigación clínica con medicamentos de terapia avanzada está regulada mediante: • Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de medicamentos y productos sanitarios • Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos • Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por el que se desarrolla y regula el régimen de autorización de los laboratorios farmacéuticos e importadores de medicamentos y la garantía de calidad en su fabricación industrial

4. Organismos reguladores Se requieren varios aprobados de todo el proceso, otorgados según la cuestión implicada por: • La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios • Los Comités Éticos de Investigación Clínica • La Dirección de los hospitales participantes

5. PEI: “producto en investigación” Paso I • PEI: documento que recoge la evidencia disponible sobre un producto en desarrollo para uso humano • Permite solicitar la calificación de “producto en investigación” por la AEMPS • Paquete preclínico • Paquete farmacéutico (fabricación) • Plan de Investigación Clínica • Obligatorio para entrar en Fase Clínica

6. RD 561/1993 de 16 de abril, BOE de 13 de mayo. Anexo 7: Estructura de un PEI A. Expediente.
I. Resumen.
1. Impreso de solicitud.
a) Identificación del promotor.
b) Compromiso de realizar el plan de investigación tal y como se ha planteado, y siguiendo las normas éticas reconocidas a nivel internacional.
c) Compromiso de respetar la normativa legal aplicable para los ensayos clínicos que se realicen en España.
d) Firma del promotor o representante autorizado.
1.º Tipo de solicitud. Se hará referencia a alguno de los siguientes supuestos:
Solicitud de PEI.
Solicitud de ampliación del plan de investigación.
Ampliación de información.
Solicitud de renovación.
Solicitud de anulación.
2.º Promotor (nombre, dirección, teléfono y telefax o télex). Cuando el promotor no esté ubicado en nuestro país se indicarán además los datos del representante legalmente autorizado en España.
3.º Identificación del PEI en el caso de que haya sido solicitado o autorizado previamente. Número asignado por la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.
4.º Nombre de los principios activos del producto (DCI, DOE, código de identificación del producto ...).
5.º Forma(s) farmacéutica(s) y vía(s) de administración.
6.º Indicación/es solicitada/s.
7.º Fase clínica de los ensayos previstos (I, II o III).
8.º Nombre y calificación de la persona responsable de la monitorización.
9.º Nombre y calificación de la persona responsable de evaluar la seguridad del producto.
2. Resumen de las características del producto.
3. Informes de experto.
II. Documentación química farmacéutica y biológica.
III. Documentación toxicológica y farmacológica.
IV. Documentación clínica.
La documentación se estructura de acuerdo con la nota explicativa para solicitantes de autorizaciones de comercialización de medicamentos de uso humano en la CEE y contendrá toda la información disponible en el momento de su presentación.
B. Plan de investigación clínica.
1. Descripción del plan de investigación para al menos los dos años siguientes a la concesión del producto en fase de investigación clínica. Razón de ser de los ensayos propuestos, haciendo referencia a los objetivos buscados; indicación o indicaciones que se estudiarán; ensayos clínicos que se realizarán en España y en total; calendario aproximado; diseño general que se seguirá en cada ensayo planteado, número aproximado de pacientes que serán sometidos a tratamiento; riesgos y reacciones adversas previsibles.
2. Calificaciones y requisitos que se exigirán a los investigadores que van a realizar los ensayos.
3. Identificación de la persona responsable de la monitorización de los ensayos que se plantean.
4. Protocolos de los ensayos clínicos a realizar en España, de acuerdo con el formato y contenido del anexo 1.
Estos protocolos serán incorporados a la documentación a medida que se disponga de ellos o se presenten para su autorización.
5. Versión actualizada del manual del investigador.

7. Diseño de la Fase clínica Paso 2 • Estrategia global de desarrollo • Definición de dosis inicial en humanos y escalado • Selección adecuada de subgrupo inicial de pacientes • Metodología: ciego?, 2:1 ó 1:1?, grupos paralelos o secuenciales? Etc… • Estudios biodistribución y eliminación o integración • Estrategia de administración de la TA (iv, ia, cirugía, etc..) • Gestión del producto (transporte, manejo en hospital etc)

8. Diseño de la fase clínica • Estrategia global para registro claúsula exclusión • Puede no aplicar el sistema Fase I – II- III • Al menos dos ensayos clínicos (IIA + IIB), excepciones? • Grupo de pacientes inicial de seguridad go/non-go dentro del primer ensayo • Estudios posteriores para complementar pax/tº exposición (Fv) • Estrategia global registro EMA • Scientific advice EMA: nº de estudios, dosis, endpoints, duración etc.. • Eficacia: al menos dos EECC • Seguridad: RMP, negociar pax/tº exposición con Fase pre-registro + postautorización

9. Diseño de la fase clínica • Población de estudio • A considerar en primer lugar los objetivos de seguridad: subgrupo de bajo riesgo • A considerar subgrupo que permita mayor margen para demostración de eficacia • Muchas veces no coinciden: fase IIA subgrupo “seguridad” y fase IIB subgrupo “eficacia” • Siempre estimación de perfil de beneficio/riesgo • Via de administración • Local: necesidad de procedimientos quirúrgicos (impide ciego), homogeneizar el procedimiento al máximo, dosis más escalables (entorno más seguro) • Sistémico: biodistribución (filtro pulmonar etc), perfil AEs, escalado de dosis, medicación concomitante que influya en biología celular etc…

10. Diseño de la fase clínica • Dosis • NOAEL como base preclínica + estudios clínicos previos de biosimilares (ej EICH, Crohn para sistémica; fístula para local) • Pax seguridad iniciales con escalado de dosis (aprox 5 pax) • Definir esquema de administración para cada brazo del estudio, incluyendo dosis máxima acumulable y dosis máxima en administración única

11. Diseño de la fase clínica • Metodología: • Ciego: no siempre posible para el investigador (cirugías etc). Plantear evaluación de endpoint por terceros “en ciego” • Grupo único (IIA seguridad) vs grupos paralelos (IIB eficacia) • Esquemas 1:1 ó 2:1 (tto/pbo) en caso de cuestiones de seguridad • Placebo: qué y quién lo suministra, más fácil iv involucrar al servicio farmacia para empaquetado • Gestión del producto • Liberación del lote desde sala blanca y transporte hasta punto de administración (ojo con “dejarlo al sistema habitual” del hospital) • Manejo en punto de administración (agitar viales, golpes, etc) • En administración local es recomendable la figura del supervisor del proceso en el terreno

12. Estructura estándar de un protocolo de EECC (AEMPS, Mayo 2008) • Información general • Justificación • Objetivo y finalidad • Diseño del EECC (metodología) • Selección y retirada de sujetos • Tratamiento de los sujetos • Valoración de la eficacia • Valoración de la seguridad • Estadística • Acceso a los datos / documentos fuente • Control y garantía de calidad • Ética • Financiación y seguros

14. Documentación general para aprobaciones por CEICs y AEMPS Paso 2 • Carta de acompañamiento • Formulario de solicitud (pdf y xml) • Nombramiento de solicitante / representante legal • Protocolo, resumen protocolo • Compromiso de los investigadores • Manual del investigador (o Ficha Técnica) • Hoja de información a los sujetos y hoja de consentimiento informado Etc, etc….

15. Plan de Farmacovigilancia Paso 3 • Punto crítico para pasar a fase clínica con las TAs • Basado en el sistema de gestión de riesgos • Aproximación parecida al “Risk Management Plan” • Persona responsable (hay que comunicarla en PEI)

16. Sistema de gestión de riesgos

17. Riesgos específicos considerados para la Terapia Celular

20. Financiación Paso 4 • Obligatorio por Ley en el presupuesto: • Seguro • Tasas de evaluación (AEMPS, CEICs) • Pruebas clínicas que salen fuera de la práctica clínica habitual (OJO!) • Medicamento celular Y control (si procede) + cualquier medicamento que saliera de la práctica clínica habitual para la enfermedad • Obligado cumplimiento, con o sin apoyo externo presupuestado (CRO) • Cumplimiento NCF (acreditación de “sala blanca” y auditoría de procedimientos) • Cumplimiento BPC • Monitorización • Farmacovigilancia • Gestión de archivo • Reportes obligatorios • Etc…

21. Responsabilidades legales Paso 5 • Promotor • Responsable del producto (NCF) • Investigador Principal y resto del equipo investigador • Responsable del correcto diseño de los EECC y su correcta implementación y gestión (BPC) • Responsable de Farmacovigilancia (incluye plan de gestión de riesgos)

22. Cumplimiento NCF Paso 6 • Promotor • Responsable del producto (NCF) • Obligatoria acreditación por la AEMPS • Auditorías seriadas

23. Cumplimiento BPC Paso 7 • Equipo investigador • Responsable del ensayo clínico (EECC) • Inclusión, seguimiento administración del producto (= lo habitual) • Gestión de todo el proceso (= lo nuevo) • Responsable de la Farmacovigilancia • Habitualmente era una persona del laboratorio fabricante • En estos EECC es un miembro del equipo investigador • Asegurar reporte correcto y en tiempos de los AEs, además del informe anual de seguridad para la AEMPS

24. Ya tenemos el PEI, la acreditación de la sala, el plan de Fv y escrito el primer EECC… • Solicitar Nº EudraCT • Solicitud de dictamen del CEIC • Dictamen único si el EC es multicéntrico • Conformidad de la Dirección de cada uno de los centros • Solicitud autorización AEMPS • En formato electrónico vía “Portal ECM” ó en CD/DVD

25. Oficina virtual de la AEMPS Portal de ensayos clínicos con medicamentos ECM Portal ECM Ensayos Clínicos Presentación de solicitudes de ECM en CD/DVD

26. Durante el EECC… • Modificaciones relevantes • Monitorización del ensayo • Notificación de Reacciones Adversas Graves e Inesperadas – RAGI ó SUSAR • Notificación de problemas (AEMPS/CEIC) • Informe anual de seguridad y sobre la marcha del ensayo 26

27. Al finalizar el EECC • Fin ensayo/Informe de resultados • Publicación de los resultados 27

28. EECC “habitual” vs EECC con TAs EECC no TAs EECC TAs

29. Conclusiones • Entrar en la fase clínica con un medicamento de Terapia Avanzada es el hito más importante en el desarrollo de uno de estos productos • Es un proceso en varios pasos que conviene planificar de antemano (+/- un año de antelación) • Equipo multidisciplinar: • Equipo que ha desarrollado la preclínica • Equipo investigador • Sala blanca o similar (fabricante) • Farmacia del hospital • CRO (gestión global) y asesoría regulatoria