LE ULCERE DI PERTINENZA INTERNISTICA

1. LE ULCERE DI PERTINENZA INTERNISTICA Agostino Gnasso

2. Definizione • L’ulcera è definita come un’area di discontinuità della superficie epiteliale • L’ulcera degli arti inferiori è una discontinuità dell’epitelio squamoso della pelle, generalmente localizzata intorno alla caviglia o al piede

3. Ulcera cronica • L’ulcera cronica degli arti inferiori è più difficile da definire ma in genere si ritiene che un’ulcera persistente per più di 4-6 settimane debba essere considerata cronica • L’ulcera diventa cronica quando il processo di riparazione è in qualche modo disturbato (infiammazione, proliferazione, riepitelizzazione, rimodellamento) • St. aureus, Str. pyogenes, Str. fecalis ed E. coli sono micro-organismi che comunemente colonizzano le ulcere

4. BACKGROUND • Le ulcere agli arti inferiori sono presenti nel 3-4% della popolazione oltre i 65 anni di età • Rapporto M:F=1:2 • Croniche • Ricorrenti

5. Eziologia 1. Ulcere arteriose - PVD 2. Ulcere diabetiche 3. Ulcere venose – Insufficienza venosa cronica 4. Ulcere pressorie 5. Ulcere neoplastiche 6. Ulcere infettive - TBC, sifilide, HIV 7. Ulcere tropicali - leishmaniasi, funghi 8. Ulcere ematologiche - Talassemia, leucemia 9. Ulcere metaboliche/nutrizionali – Def. vit., uremia 10. Allergia - farmaci, fotosensibilità, agenti chimici 11. Puntura d’insetto 12. Vasculiti - RA, SLE, poliarterite 13. Altro - Pioderma gangrenoso, malattie infiammatorie croniche intestinali

6. ULCERE DIABETICHE • L’incidenza di ulcere diabetiche è del 3-7% • L’eziologia è: • Neuropatica (45-60%) • Ischemica (10%) • Mista neuroischemica (25-45%).

7. Epidemiologia • Il Diabete Mellito è la più comune causa di neuropatia • Le ulcere del piede sono la più comune causa di ospedalizzazione nei soggetti diabetici • Il “piede diabetico” è difficile da trattare, spesso porta ad amputazione ed alla necessità di lunghi ricoveri

8. Epidemiologia • Costo: ~30.000 euro per anno (tra cure e costi sociali) nei soggetti amputati • Dopo l’amputazione il 30% perde l’altro arto entro 3 anni • Il DM Tipo 2 ha un’evoluzione più sfavorevole

9. Epidemiologia Insorgenza: dopo circa 10 anni dalla diagnosi di diabete, sia DM Tipo 1 che DM Tipo 2 Incidenza: circa il 25% dei pz con DM sviluppa una lesione al piede Incidenza amputazione: circa il 5-15% - Amputazione dell’arto controlaterale entro 5 anni nella quasi totalità degli amputati Mortalità:dal 45 al 76% dopo 1-4 anni dall’intervento chirurgico

10. ULCERE “Regola del 15” • 15% dei diabetici Ulcera nel corso della vita • 15% delle ulcere Osteomielite • 15% delle ulcere Amputazione Clinical Care of the Diabetic Foot, 2005

11. AMPUTAZIONI “Regola del 50” • 50% delle amputazioni a livello transfemorale o transtibiale • 50% dei pazienti 2a amputazione in  5 anni • 50% dei pazienti Muoiono in  5 anni Clinical Care of the Diabetic Foot, 2005

12. Ulcere Diabetiche - Eziologia 1. Neuropatia diabetica - sensitiva, motoria, autonomica 2. PVD 3. Anomalie della microcircolazione 4. Aspetti biomeccanici – aumentata pressione plantare, callosità, alterazioni morfologiche dei piedi 5. Altro - ipovisione, immobilità, alterata funzione dei neutrofili.

13. Ulcere Diabetiche - Eziologia Neuropatia diabetica: Ipotesi 1. Microvasculopatia che causa ipossia dei nervi 2. Effetto diretto della iperglicemia sul metabolismo neuronale 3. Alterazione del metabolismo del NO – vasocostrizione perineurale e danno neuronale.

14. Ulcere Diabetiche - Eziologia Neuropatia sensitiva - distale, perdita sensitiva simmetrica (dolore, vibrazione, temperatura, riflessi), Neuropatia motoria – ipotrofia dei muscoli Neuropatia autonomica – ridotta idratazione, shunt AV che causano aumento del flusso di sangue, cute prona a trauma e infezioni

15. Neuropatia • Alterazione dei vasa nervorum? • Aumento del sorbitolo • Accumulo intraneurale di AGE (advanced glycosylation end products) • Alterazioni di tutti e tre i sistemi neurologici contribuiscono alle ulcerazioni

16. Aldoso reduttasi • Effetto osmotico • Riduzione del • mioinositolo • Ridotta sintesi • di NO • Aumentata • produzione di • radicali liberi Glucosio Sorbitolo Neuropatia diabeticaPossibili meccanismi patogenetici

17. Neuropatia motoria • Influenza soprattutto le ulcere dell’avampiede • Ipotrofia della muscolatura intrinseca – dita ad artiglio • Contratture

18. Neuropatia sensitiva • Inizia distalmente diffondendosi poi con distribuzione “a calza” • Perdita di grandi fibre – sensibilità tattile e propriocettiva • Perdita di piccole fibre – sensibilità termica e dolorifica • Solitamente si ha perdita di entrambi i tipi di fibra

19. Neuropatia autonomica • La perdita del controllo autonomico inibisce le funzioni termoregolatorie e di sudorazione • Di conseguenza la cute diventa secca, squamosa, dura e prona alle lesioni di continuità con ingresso di batteri

20. Vasculopatia • 30 volte più frequente nei diabetici • Calcificazioni della media • Spesso aumento del flusso ematico con riduzione delle proprietà elastiche delle arteriole • Non è considerata una causa principale di ulcere al piede

21. Patogenesi 1 Macroangiopatia simmetrica (comparsa precoce e rapida) Arteria poplitea e rami terminali, arterie pedidie e tibiali Polineuropatia Sensitiva Motoria Autonomica  Traumatismi ripetuti Perdita tono vasomotore con s. da iperafflusso Microangiopatia (mancanza di circoli collaterali)  Alterato carico del peso corporeo Alterata viscosità ematica Ipossia tissutale Ischemia cronica periferica 

22. Patogenesi 2  • Immunodepressione • Capacità fagocitiche cellulari • Chemiotassi leucocitaria In caso di chetoacidosi: completa paralisi macrofagi e neutrofili Dermopatia diabetica Diminuzione fibre elastiche Diminuzione attacco fibrillare alle membrane basali Aumento processi di fibrosi-cheratosi Fragilità cutanea Lesioni cutanee Infezioni cutanee

23. Caratteristiche cliniche 1 • Piede diabetico prevalentemente vasculopatico • Claudicatio intermittens • Dolore a riposo • Estremità fredde • Atrofia cutanea • Atrofia tessuti sottocutanei • Assenza o  polsi tibiali e pedidii

24. Shunt A-V per perdita tono vasomotore, quindi ipossia tissutale. Caratteristiche cliniche 2 • Piede diabetico prevalentemente neuropatico • Estremità calde e ben irrorate, ma sindrome da iperafflusso • Vene turgide • Presenza dei polsi • Deformità articolari distali (dita ad artiglio o a martello) • Osteoartropatia di Charcot • Pes cavus • Assenza o  di tutte le sensibilità • Anidrosi

25. Funzione autonomica nel piede normale

26. Disfunzione autonomica e piede diabetico neuropatico

27. Quadri clinici 1 Piede diabetico prevalentemente vasculopatico Gangrena secca Ulcera arteritica Gangrena umida

28. Quadri clinici 2 Piede diabetico prevalentemente neuropatico Ulcera neuropatica o “mal perforante plantare” Artropatia neuropatica o osteoartropatia di Charcot

29. Classificazione di Wagner 1 Grado 0 Cute integra. Non lesioni aperte. Deformità ossee e/o articolari Grado 2 Lesione estesa ai tendini, ossa ed articolazioni Grado 1 Perdita di sostanza superficiale

30. Classificazione di Wagner 2 Grado 3 Lesione profonda con infezione dei tessuti Grado 4 Gangrena secca o umida limitata in estensione con o senza cellulite Grado 5 Gangrena tanto estesa da amputare

31. Errori comuni nel trattamento del Piede Diabetico Ischemico • Sollevare i piedi • Bagni caldi o bollenti (il calore aumenta la richiesta di flusso) • Effettuare un’arteriografia in un paziente inoperabile • Medicazioni poco frequenti (con il rischio di crescita batterica nelle medicazioni) • Bendaggi troppo stretti, tanto da ridurre il flusso ematico • Iperglicemia incontrollata

32. Approccio diagnostico-terapeutico infettivologico Lipsky BA Clinical Infectious Diseases 1997 Pz con piede diabetico Osso visibile o sondabile? Rx piede NO SI Compatibile con osteomielite Negativo Forte sospetto clinico? Neuropatia grave? SI NO NO SI RMN Leucoscan Diagnosi di osteomielite Negativa per osteomielite Osteomielite probabile • 2W terapia • Terapia locale • Follow up rx per ecludere ev. osteomielite misconosciuta • Biopsia per esame colturale • Resezione ossea poi atb per 2W • Atb mirata long term SE non resezione

33. Diagnosi eziologica • Non strettamente necessaria nelle forme lievi • Molto importante nelle lesioni a rischio di amputazione Tampone superficiale Sensibilità paragonabile alla biopsia profonda nell’approccio diagnostico iniziale Pellizzer G et al, Diabetic Medicine 2001 Biopsia profonda Maggiore sensibilità rispetto al tampone nelle ulcere di lunga durata (es. lesioni ancora attive dopo 30 gg di terapia adeguata) IL GOAL DELLO STUDIO MICROBIOLOGICO NON E’ LA DIAGNOSI MA L’IDENTIFICAZIONE DI PATOGENI RESISTENTI

34. Medicazioni locali - Detersione primaria fisica: lavaggio, irrigazione chimica: antisettici - Detersione secondaria chirurgica: courettage Chimica: enzimatica con collagenasi (mai in associazione ma alternata agli antisettici) Approccio chirurgico - Courettage quotidiano e radicale sino ad inizio della granulazione - Zaffatura di eventuali ascessi - Bonifica di eventuali processi osteomielitici - Mal perforante plantare: pediluvi  Courettage - Rimozione di eventuali callosità Approccio terapeutico 1 Trattamento locale Trattamento sistemico Terapia antibiotica Controllo glicemico Mantenere HbA1c non oltre 7,5-8%

35. Approccio terapeutico 2 Trattamento sistemico • Terapia iperbarica • Ossigenazione diretta dei tessuti • Vasocostrizione con beneficio su s. da iperafflusso e edema neuropatico • Attività battericida e/o batteriostatica: • diretta sui germi anaerobi attraverso produzione di radicali liberi dell’O2 • indiretta sugli aerobi attraverso la riattivazione dei PMN e dei macrofagi • Stimolazione dei processi riparativi: •  proliferazione fibroblasti  ripristino normale collagenosintesi • Angiogenesi  neovascolarizzazione •  difese contro le infezioni • demarcazione delle zone necrotiche  chirurgia meno demolitiva • osteogenesi

36. PIODERMA GANGRENOSO

37. PIODERMA GANGRENOSO: CLINICA È una dermatosi ulcerativa cronica, ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da: • Dolore • Localizzazione pretibiale • Papulo-pustola con margini eritematosi  necrosi  ulcera  bordi scuri, irregolari, che si estendono centrifugamente  ri-epitelizzazione (l’ulcera guarisce lasciando una cicatrice) • Lesione singola o multipla, che si espande e può confluire

38. PIODERMA GANGRENOSO: CLINICA • Quattro forme principali: • Ulcerativa • Bollosa • Pustolosa • Granulomatosa superficiale • La lesione iniziale è spesso rappresentata da una pustola su una base eritematoso-violacea, da un nodulo eritematoso o da una bolla • Successivamente si forma un’ulcera con bordi necrotici

39. PIODERMA GANGRENOSO • Non è frequente • È cronico • È ricorrente • Colpisce soprattutto donne di 20-50 anni • Il 50% dei pazienti ha una malattia sottostante

40. MALATTIE ASSOCIATE CON PIODERMA GANGRENOSO • 50-70% • Malattie infiammatorie croniche intestinali (rettocolite ulcerosa, m. di Crohn) • Artriti infiammatorie (artriti sieronegative) • Tumori ematologici (leucemia mieloide acuta e cronica, leucemia a cellule capellute, gammapatia monoclonale)

41. PIODERMA GANGRENOSO: PATOGENESI • Alterazioni immunologiche • Patergia (la patergia è presente se dopo 24-48 ore da una iniezione intradermica di soluzione fisiologica si forma, nella sede di iniezione, una papula o una pustola di diametro > 5 mm) • Lesioni iniziali: infiltrato neutrofilico • Ulcera: marcata necrosi tissutale con circostante infiltrato di cellule mononucleate

42. PIODERMA GANGRENOSO • Lesione iniziale

43. PIODERMA GANGRENOSO • Lesione ulcerativa

44. PIODERMA GANGRENSOSO • Sclerosi tardiva

45. VALUTAZIONE DEL PAZIENTE CON SEGNI SUGGESTIVI DI PIODERMA GANGRENOSO • Anamnesi ed esame fisico dettagliati • Biopsia cutanea sterile sufficientemente profonda (panniculite) • Studio gastroenterico: ricerca sangue occulto, colonscopia • Studio ematologico: emocromo, striscio, se necessario biopsia midollare • Studio sierologico: ANA, ANCA, anticorpi antifosfolipidi, VDRL

46. PIODERMA GANGRENOSO: TRATTAMENTO Obbiettivo: ridurre l’infiammazione (corticosteroidi per via locale o sistemica) • Lesione iniziale: terapia locale, tacrolimus o triamcinolone al margine della lesione • Evitare il debridement! Patergia • A regime: prednisone 1gr x 3-5 giorni, valutare dopo una settimana  nessuna variazione  secondo farmaco • Ciclosporina 10mg/kg/giorno o tacrolimus • Forme refrattarie: terapia steroidea sistemica continuata, infliximab 5 mg/kg (ogni 3 settimane) • Azatioprina 100-300 mg/die

47. LICHEN PLANUS

48. Lichen Planus Il Lichen Planus è una reazione di ipersensibilità che presenta un importante infiltrato linfocitario nella giunzione dermo-epidermica. L’eziologia è sconosciuta. Sembra comunque che nella patogenesi del LP sia importante un meccanismo di tipo immunologico.

49. Meccanismi patogenetici del Lichen Planus. La malattia è scatenata da un danno dell’epidermide. Questo danno fa sì che alcune cellule dell’epidermide vengano riconosciute come “estranee”. Gli antigeni di queste cellule sono metabolizzati dalle cellule di Langerhans. Gli antigeni processati inducono la proliferazione dei linfociti e l’attivazione dei macrofagi. I macrofagi, insieme ai linfociti T, causano la necrosi delle cellule basali con conseguente proliferazione dell’epidermide e formazione di corpi fibrillari.

50. B Il Lichen Planus è un’eruzione cutanea cronica caratterizzata da papule piane, violacee, poste di solito sulle superfici flessorie dei polsi (A). Placche o strie biancastre possono anche presentarsi sulla mucosa orale (B).