Hematolojik malinitelerde sinyal sisteminden tedaviye

1. Hematolojik malinitelerde sinyal sisteminden tedaviye Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı

2. Malinitede Tedavi • Standart Kemoterapötikler • Hücre siklusu faz spesifik Kemoterapötikler • Radyoterapi • Cerrahi • İlaçlar, kombinasyonlar ve başarı oranları yıllarca aynı

3. Hedefe yönelik tedavi • 20. yy sonlarında • Yanıt oranı yüksek, • Yan etkileri az tedavi arayışı • Amacımız ne? Hedefimiz ne? • Hedef tanımı

4. Hedef

5. Hedefe Yönelik Tedavide Sinyal Yolaklarının Önemi

6. Sinyal • sinyal, -li    Fr. signal  1. Bir şey bildirmek için verilen işaret 2. Çevir sesi. Güncel Türkçe Sözlük • sinyalFr.signal  1. Bir şey bildirmek için verilen işaret: § “Orkestra yüksekliğinden kötü televizyon programlarının sinyal müziği gibi bir müzik patlak veriyor.” -Adalet Ağaoğlu, Bir Düğün Gecesi, 191. § “…IMF’den sinyali aldı da…”-Attila İlhan, Batının Deli Gömleği, 348. 2. Telefonda, hat bağlantısının olduğunu, numaraları çevirmeye başlanabileceğini haber veren ses, çevir sesi Türkçede Batı Kökenli Kelimeler Sözlüğü 

7. SİNYAL İLETİMİNİN GENEL ŞEMASI Büyüme Faktörü Hormon Sitokin Ligand Multispan GTPase linked Tirozin kinaz Serin/treonin kinaz Integrinler Sitokin reseptörleri Nükleer reseptörler Reseptör Hücre iskeleti, Adaptörler Kinazlar, Fosfatazlar Lipazlar, GTPazlar Transkripsiyon regülatörleri, Kromatin yeniden şekillendiricileri Hücre iskeleti yeniden düzenleyicileri Intraselüler sinyal kaskadı Transkripsiyon, Translasyon Metabolizma, Migrasyon Hücre siklus duraklaması, Replikasyon Sekresyon, Ölüm Transformasyon(Kanser) Hücresel Yanıt

8. Sinyal Yolakları -genel-

9. Hematolojik Malinitelerde Sinyal İletimi

10. SİNYAL İLETİ SİSTEMİNİN MAJOR 3 ÜYESİ • KİNAZLAR • ADAPTÖR veya DOCKİNG PROTEİNLER • TRANSKRİPSİYON FAKTÖRLERİ

12. JAK STAT YOLAĞI

13. Reseptör STAT- Dimerizasyonu Bağlanması Hücre membranı Tirozinkinaz Tirozinfosforilasyonu STAT- Sitoplazma Dimerizasyonu DNA’ ya Bağlanma Çekirdek Transkripsiyon SitokinResponsif Promotor Eleman

15. JAK STAT YOLAĞININ ÖNEMİ • t(9;12)(p24;p13) sonucu TEL/JAK2 açığa çıkmaktadır • IL-3’den bağımsız olarak devamlı bir STAT5 aktivasyonuna ve anormal proliferasyona, lökomogeneze neden olmaktadır • HTLV-1’de anormal JAK proteinlerinde artmış tirozin kinaz aktivitesine ve muhtemel lökomojenik potansiyele neden olmakatadır • Myelofibroz, ET, PV gibi KMPH larda JAK2 V617F mutasyonunun tanımlanması

20. FLT 3 • FLT3R’lerin kontrolsüz ve daimi aktivasyonunun akut myeloid lösemiye yol açtığı bildirilmiştir • AML’lerin %30’undan fazlasında tanımlanmıştır • Juxtamembran domain’in ITD AML ve MDS de tanımlanmıştır • Yüksek lökosit ve blast sayısı ile korele bulunmuştur • ve kötü prognoz?

21. FLT3 İnhibitörleri • PKC412 • Relaps veya refrakter FLT3-positif AML, faz 2 • Hastaların %70 ‘inde Periferik blast oranında % 50’den fazla azalmaya yol açmıştır • %10 hastada da Kİ blast oranında >% 50 azalma • Kombinasyon çalışmaları • Diğerleri • MLN518 • SU11248 • CEP-701 (Cephalon)

22. RAS Sistemi

23. Hematolojik malinitelerde RAS mutasyonları • AML %15-30 • MDS Fazına bağlı olarak %5-40 • JKML %20-30 • KMML %30-50 • KML nadir

24. AKUT LÖSEMİ Proliferasyon/Survi mutasyonları Farklılaşmayı bozan mutasyonlar ATRA, Arsenik, ? HDAC inh Farnezil Transferaz inhibitörleri RAS PML/RARα AML1/ETO CBFβ TEL/AML1 ? HDAC inhibitörleri ? İmatinib c-kit FLT3 inhibitörleri FLT3-ITD 11q23/MLL Trizomi 8 5q-, 7q-, 20q- kompleks Moleküler hedef tedavi henüz yok BCR-ABL İmatinib

25. KML

26. KML

27. Multipl Myelom

28. Bortezomib

29. ÖZET RAS c-kit Flt3-ITD PML/RAR α Farnezil transferaz inh İmatinib Flt3 inh. ATRA, Arsenik,HDAİ Akut Myelositer Lösemi İmatinib, Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib…. Kronik Myelositer Lösemi BCR-ABL INCB018424…….. JAK2 V617F Kronik Myeloprol. Hast. Bortezomib, IMID’ ler NFkB, IL-6 Myelom

30. NPM/ALK mTOR CD20 CD23 CD52 ….. NPM inh. Everolimus…. Rituximab vd. Lumiliximab Alemtuzumab …….. Non-Hodgkin Lenfoma 5-Azasitidin 5-Aza 2-Deoksitidin Myelodisplastik Sendrom DNA hiperM