TIH de type II

1. TIH de type II • Thrombopénie sous héparine. • Thromboses ou autres complications • Scores cliniques • Tests immunologiques « de confirmation » • Antithrombotiques de substitution aux héparines • Particularités en milieu cardiologique Thrombopénie Induite par l’Héparine Un diagnostic et un traitement lourds de conséquences

2. Physiopathologie : activation plaquettaire

3. Physiopathologie : activation endothéliale

4. Physiopathologie : activation monocytaire

5. Présentation clinique • Thrombopénie • Thrombose • Autres complications • Chronologie

6. La thrombopénie : caractéristiques • Peu intense : > 40 G.L-1 • Diminution de plus de 50 % • Ou numération inférieure à 100 G.L-1 • Quand < 30 G.L-1 : • Autres médicaments • antagonistes IIbIIIa, • Abciximab Réopro® : 1%, 4%si seconde administration • Tirofiban(Agrastat ®), Eptifibatide(Integrelin ®) : <0,6% • PTT lié aux thiénopyridines : Plavix, précoce, 1/5000 • quinidine, antibiotiques • Sepsis • Défaillance multiviscérale • Thrombopénies post transfusionnelles • Toujours éliminer la pseudo-thrombopénie EDTA : • Agrégats plaquettaires sur lame • Numération sur citrate

7. Thrombopénie – thromboses : chronologie (1) Chronologie typique : 5 – 15 j Déclenchement immédiat Déclenchement retardé Kelton JG Haemostasis 1986 ; 15 : 173-186

8. Thrombopénies-thrombose : chronologie (2) • B : « Rapid onset » déclenchement immédiat • Récupération immédiate si bolus isolé • Installation thrombopénie si HNF poursuivie • C « Delayed onset » déclenchement retardé • Jusqu’à 3 semaines après arrêt héparine • Thrombose et thrombopénie • Très rare.

9. TIH : Etat préthrombotique (1) • Thromboses veineuses • TVP / EP • Souvent proximales • Thrombose cave • Thrombose veineuse cérébrale • Thrombose surrénalienne • Thromboses artérielles • Aorte, artères MI, A. mésentériques ; • AVC ; • nécrose myocardique, thrombose intracardiaque • « Caillot blanc » ; lésions prééxistantes. • TV > TA (4/1) Warkentin TE et al. Am J Med 1996; 101 : 502 - 507

10. TIH : complications aigües systémiques Complications suraigües systémiques T°/Frissons/HTA/Tachycardie Pfs dyspnée, flush, douleur thoracique, migraine, débâcle diarhéique Choc anaphylactique mortel ? Amnésie transitoire globale (=AIT) Plaquettes Héparine Temps Patients sensibilisés, présentant des Ac ; apparition entre 5 à 30 mn après injection d ’un bolus : • Diagnostic : • Tbopénie fugace • Anticorps TIH

11. TIH : Lésions cutanées • Lésions cutanées au site d ’injection • Erythèmes douloureux, nécroses cutanées parfois • Apparition J5-J10 • Absence de thrombopénie dans 75 % des cas. • Rechercher les Ac TIH-Dépendants • Thrombopénie possible qq Jours après arrêt héparine : • surveiller les plaquettes... NEJM 335 : 715

12. TIH : autres complications Gangrène veineuse des membres inférieurs gangrène M.I. ; pouls artériels + après induction AVK INR moyen élevé : 6,1 vsus 3,2 (p<0,001) dans une série de Warkentin Equivalent d ’une dose de charge patients atteints d ’un déficit en protéine C par consommation Nécrose cutanée sous AVK

13. TIH : complications protéine C dépendantes Gangrène veineuse des membres inférieurs gangrène M.I. ; pouls artériels + après induction AVK INR moyen élevé : 6,1 vsus 3,2 (p<0,001) dans une série de Warkentin Equivalent d ’une dose de charge patients atteints d ’un déficit en protéine C par consommation Nécrose cutanée sous AVK AVK F II, FX... Prot C, FVII

14. « Pseudo TIH » : thrombopénie + thrombose • Adénocarcinome • Embolie pulmonaire • Acidocétose diabétique • Sd des antiphospholipides • Thrombolyse • Purpura fulminans avec septicémie • Endocardite infectieuse • Hémoglobinurie nocturne paroxystique • Purpura post transfusionnel

15. Détection des Ac TIH-Dépendants : tests de confirmation Tests Fonctionnels Interaction IgG+PF4-Hep et FCRII-A Plaquettes témoin : choix du témoin Plaquettes lavées Sérotonine* Agrégometrie * Héparine 0,1 - 0,5 UI/mL Contrôle 100 UI/mL * PPP patient Microparticules HIPA Immunoessai Anti PF4 Héparine / IgG, IgM, IgA / MAIS : anti IL-8, anti NAP-2 ?

16. Chirurgie orthopédique

17. CEC : spécificité

18. Utilisation pratique des tests de confirmation

19. Epidémiologie : Modèle de l’iceberg

20. 100 J après TIH : que faire ? NEJM 344:1286

21. Orientations de prise en charge • Arrêt héparine • Pas de transfusions plaquettaires • Recherche d’une thrombose latente • Traitement antithrombotique de relais : • Danaparoïde (Orgaran®), (pentasaccharide ?) • Inhibiteurs directs de la thrombine • Lepirudine (Refludan®), Desirudine (Revasc®) • Argatroban, Bivalirudine (Angiomax®) • Puis, plus tard, les AVK le cas échéant.

22. Anticoagulants antithrombine dépendants IIa ATIII Xa ATIII • HNF AXa/AIIa = 1 • HBPM • Danaparoid • Orgaran ® • AXa/AIIa = 20 • Pentasaccharide • Arixtra ® • AXa/AIIa ≈∞

23. Inhibiteurs directs de la thrombine (IDT, DTI) Exosite I Site actif Site liaison Héparine IIa

24. Inhibiteurs directs de la thrombine (IDT, DTI) Exosite I Site actif Lépirudine Refludan ® Désirudine Revasc ® Site liaison Héparine IIa IIa

25. Inhibiteurs directs de la thrombine (IDT, DTI) Exosite I Site actif Lépirudine Refludan ® Désirudine Revasc ® Site liaison Héparine IIa IIa Argatroban IIa IIa Bivalirudine Angiomax ®

26. TIH : alternatives à l’héparine Pentasaccharide (Arixtra ®) ? Mélagatran ?

27. Orgaran ® : modalités d ’utilisation Protocole d’anticoagulation prophylactique Poids <= 90 Kg 750 U sc x 2-3 / j Poids > 90 Kg 1250 U SC x 2-3 / j AXa 0,2 - 0,4 U/mL à mi temps d ’injection Surveillance biologique facultative. Protocole d’anticoagulation « pleine » Toujours un Bolus IV : 1250 U IV < 55 Kg 2500 U IV 55-90 Kg 3750 U IV > 90 Kg Administration par voie SC : Dose SC x 2 /j 1500 U SC < 55 Kg 2000 U SC 55-90 Kg 1750 U SC > 90 Kg Pas de surveillance sauf insuffisance rénale : Axa : 0,4 - 0,8 U/ mL AVK à J3 ; Diminuer Orgaran à 750 U SC x 2 /J Ou Administration IV continue 400 U/h pdt 4h, puis 300 U/h pendant 4h, Puis 150-200 U/h Axa 0,5-0,8 U/ml • Protocoles chirurgie vasculaire et CEC, dialyse, cardiologie interventionnelle …. • Indications : • TIH avec thrombose, antécédent de TIH avec indication de traitement anticoagulant curatif. • TIH sans thrombose, antécédent de TIH en prohylaxie

28. Lépirudine - Refludan® IIa • Hirudine : Lépirudine= Refludan® • Indication : TIH avec complication thrombotique. • Pas d ’antidote • Bolus IV lent 0,4 mg . Kg-1 • perfusion 0,15 mg . Kg -1 . Heure -1 • TCA, temps d’Ecarine : 0,15 à 1,50 µg . ml -1 • Ajustement sur clairance créatinine • Ac anti Hirudine, allergies • Grossesse, alaitement : C.I. • Surdosage : Dialyse mb haut flux 50kD

29. Danaparoïd : protocoles « prophylactiques» ? • Evènement combiné : • Nouvelle thrombose • Amputation • Décès Thromb Haem 2001 ; 85 : 950

30. Remplacement de l’héparine If experts are very certain that benefits do, or do not, outweigh risks, burdens, and costs, they will make a strong recommendation (in our formulation, Grade 1). If they are less certain … Grade 2 Consistent results from randomized clinical trials (RCTs) generate Grade A recommendations, observational studies with very strong effects or secure generalizations from RCTs generate Grade C+ recommendations, inconsistent results from RCTs generate Grade B recommendations, and observational studies generate Grade C recommendations. CHEST 2004; 126:311S–337S)

31. En pathologie vasculaire CHEST 2004; 126:311S–337S)

32. Relais AVK • À ne débuter que lorsque le risque trombo-embolique est bien contrôlé, avec plaquettes >150giga/l • Pas de dose de charge • Arrêter Lepirudine quand INR > 3 pdt 2 jours consécutifs (interférence INR) • Arrêter l ’Orgaran® lorsque l ’INR a été trouvé dans la zone thérapeutique souhaitée, 2 jours consécutifs • Grade 1C AACP CHEST 2004; 126:311S–337S)

33. Cas particuliers Grossesse : Orgaran, Arixtra : oui Lépirudine, Argatroban et probablement Mélagatran : NON Insuffisance rénale : Adaptation de doses pour Orgaran et Refludan.

34. Prévention HNF Limiter les indications Limiter la durée HBPM Généraliser les indications Pentasaccharide ? Surveillance : NP tous les 3 jours pendant les 4 premières semaines.

35. Physiopathologie (1)

36. Indications de la NP CHEST 2004; 126:311S–337S)

37. CEC : intérêt des données quantitatives

38. CEC : HNF si possible ! Give heparin when HIT antibodies no longer detectable Demonstrate absence of HIT antibodies before surgery, if possible; 0 of 15 patients regenerated HIT antibodies in one study; even if antibodies are regenerated, this is unlikely to occur before day 5 • Anticoagulant • Protocole • Commentaires • Standard UFH dosing for CPB; • avoid UFH before and after cardiac surgery

39. CEC : Refludan Ann Thorac Surg 2003;76:638–48)

40. CEC : HNF + antiplaquettaires Heparine + analogue de la prostacycline (epoprostenol, iloprost) Epoprostenol: half-life 3–6 min; platelet Aggregation monitoring was not performed in one study243; can cause severe hypotension (managed with norepinephrine); successful outcomes reported in two studies of nine patients; • Anticoagulant • Protocole • Commentaires • HNF doses standard; • Epoprostenol (Flolan) • Commencer à 5ng/Kg mn, incréments de 5 ng/Kg/mn jusqu’à cible de 30ng/Kg/mn • Heparine + Tirofiban (Agrastat) • HNF doses standard; • Tirofiban : • 10 µg/Kg en bolus • 0,15 µg/Kg/min • Arrêt 1h avant le moment anticipé d’arrêt de la CEC • 47 patients reported: 44 of 47 patients discharged on schedule from hospital (two-deaths, one prolonged ICU stay); HIT antibodies detectable in 35 of 47 patients (remainingpatients had HIT diagnosed previously); • however, manufacturer of tirofiban does not recommend this approach, as fatal bleeds have been reported

41. CEC : Orgaran

42. CEC : Orgaran Anticoagulant Commentaires • Anticoagulant • Protocole • Commentaires • Protocole

43. CEC Anticoagulant Commentaires • Anticoagulant • Protocole • Commentaires • Protocole

44. CEC : Refludan Anticoagulant Commentaires • Anticoagulant • Protocole • Commentaires • Protocole

45. Système de la protéine C : cinétique AVK F II, FX... Prot C, FVII Thrombine Thrombomoduline Prot C Prot S Prot Ca Va VIIIa V VIII Vi VIIIi