Thrombopénie induite par l’héparine (TIH) de type II : Diagnostic

1. Thrombopénie induite par l’héparine (TIH) de type II :Diagnostic

2. TIH de type II : rappel • Immunologique • indépendante de la voie d’administration de l ’héparine • indépendante de la dose et du type d’héparine 1- Elalamy I et al.Rev Mal Respir 1999 ; 16 : 961-74.

3. Circonstances favorisantes : Héparinothérapie • HNF >>> HBPM • liée au degré de sulfatation et de densité de charge négative • Fréquence : 1 à 5 % sous HNF < 0,2 % sous HBPM • Voie : IV > SC • Durée • Dose 1- Elalamy I et al.Rev Mal Respir 1999 ; 16 : 961-74.

4. Circonstances favorisantes :Terrain, contexte clinique • Facteurs personnels • Hyper-réactivité plaquettaire • Antécédents thrombotiques • Polymorphisme du récepteur Fc gamma RIIa (CD32) • Contexte clinique • Chirurgie : orthopédique, cardiovasculaire (activation plaquettaire par la CEC) • Réanimation, médecine interne : • Sepsis, syndrome inflammatoire • Maladies auto-immunes • Hémodialyse 1- Elalamy I et al.Rev Mal Respir 1999 ; 16 : 961-74 3- Gruel Y, Pouplard C. Hématologie 2002 ; 8 : 241-52

5. 5-10% 50-75% 85-90% 0-50% Modèle de l’iceberg • Multithromboses : • activation cellulaire, CIVD… • Thrombose isolée : • Veineuse +++ /post-opératoire • Artérielle + /athérosclérose, traumatisme • Gangrène veineuse /AVK • Thrombopénie asymptomatique : • héparine,CD32, seuil... • Présence d’anticorps • Seroconversion, type d’héparine, terrain... 6- Warkentin TE. In Heparin-Induced Thrombocytopenia – 2d edition – 2001 16- Elalamy I et al. Ann Med 2000 ; 32(1) : 60-7

6. Etapes diagnostiques : • La suspicion diagnostique • Evolution de la numération plaquettaire • Manifestations thrombotiques éventuelles  Conditionne la prise en charge en urgence (antithrombotique de substitution) • La confirmation diagnostique • Tests biologiques (recherche d’anticorps héparine-dépendants) • Score d’imputabilité  Conditionne la prévention secondaire (car ne peut être établie que plusieurs jours après la suspicion) 2- Conférence d’experts -2002-texte court. Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 2003 ; 22 : 150-9

7. Critères de suspicion diagnostique :Evolution de la numération plaquettaire • Seuil d’alerte de la thrombopénie : • Chute relative rapide de 40 % de la numération plaquettaire initiale ou numération plaquettaire < 100 G/l • Délai d’apparition • Entre le 5ème et le 21ème jour de traitement • Plus précoce (quelques heures à 4 jours) en cas d’exposition à l’héparine dans les 3 mois précédents. • Evolution de la numération plaquettaire • Remontée franche après arrêt de l’héparine • Normalisation (médiane) : 3 jours sous HNF, 5 jours sous HBPM • Absence d’une autre cause de thrombopénie : • Sepsis, cancer, CIVD, autre traitement médicamenteux….. 2- Conférence d’experts -2002-texte court. Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 2003 ; 22 : 150-9 7- Gruel Y. et al. British J Haematol. 2003 ; 121: 786-92

8. 179,000/mm3 60,000/mm3 49,000/mm3 Heparin Heparin Critères de suspicion diagnostique :Chronologie des TIH 8- Warkentin TE. N Engl J Med 2001 ; 344 : 1286-92

9. Critères de suspicion diagnostique :Thromboses associées • Evènements thrombotiques : • Thrombose de novo • Extension d’une thrombose évolutive : « résistance à l’héparine » • Fréquente • Sécrétion augmentée de F4P : inhibiteur de l’héparine • CIVD et thromboses multiples : rare • Accident non corrélé à la profondeur de la thrombopénie • Parfois la thrombose précède la thrombopénie • Veineuses >> artérielles (ratio 4:1) 2- Conférence d’experts -2002-texte court. Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 2003 ; 22 : 150-9

10. Thrombose veineuse • Un accident thromboembolique veineux est associé à la TIH dans la moitié des cas • Formes cliniques hétérogènes : • Thrombose veineuse profonde (souvent proximale), avec évolution possible vers la « phlegmatia coerulea dolens » ou la  « gangrène veineuse » - thrombose cave - thrombose sur cathéter • Embolie pulmonaire (10 à 25 % des cas) • Infarctus hémorragique surrénalien • Thrombose cérébrale (sinus longitudinal) • Infarctus mésentérique … 2- Conférence d’experts -2002-texte court. Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 2003 ; 22 : 150-9 9- Warkentin TE et al. Thromb Haemost 1998 ; 79 : 1-7

11. Thrombose artérielle • Moins fréquente que la thrombose veineuse • Caractérisée en per-opératoire par un « caillot blanc » ou thrombus blanc (riche en plaquettes) • Formes cliniques hétérogènes : • Ischémie aiguë des membres inférieurs • Accident vasculaire cérébral • Infarctus du myocarde • Thrombose aortique (parfois infarctus médullaire) • Thrombose rénale, coeliaque, mésentérique… • Thrombose de greffon, de prothèse vasculaire ou cardiaque 2- Conférence d’experts -2002-texte court. Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 2003 ; 22 : 150-9 9- Warkentin TE et al. Thromb Haemost 1998 ; 79 : 1-7 10- Gruel Y, Pouplard C. STV 1999 ; 11 : 439-47

12. Thromboses :Modulation par comorbidité récente • Thrombose artérielle • Athérosclérose locale • Traumatisme vasculaire : ponction artérielle, cathéter, chirurgie… • Thrombose veineuse • Cathéter veineux central : TVP membre supérieur • Chirurgie, immobilisation : TVP/Embolie pulmonaire • AVK : « Gangrène veineuse » 2- Conférence d’experts -2002-texte court. Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 2003 ; 22 : 150-9 9- Warkentin TE et al. Thromb Haemost 1998 ; 79 : 1-7 5- Fabris et al. J Intern Med 2002 ; 252 : 149-54

13. Critères de suspicion diagnostique :Autres signes cliniques • Réactions après injection sous-cutanée d’héparine • Plaques érythémateuses • Nécroses cutanées aux points d’injection • Réactions après bolus IV d’héparine (< 30 mn chez un patient sensibilisé) : • Réactions systémiques aiguës : • Fièvre, frissons, tachycardie • Flush, céphalées, dyspnée • Nausées, vomissements, diarrhée • Détresse respiratoire aiguë. • Amnésie globale transitoire (antérograde) 4- Elalamy I et al. spectra Biologie 2000; 108: 34-8. 9- Warkentin TE et al. Thromb Haemost 1998 ; 79 : 1-7

14. Critères de suspicion diagnostique :manifestations hémorragiques • Hémorragies cutanéo-muqueuses et purpura • Très rares et peu intenses • En cas de diagnostic tardif ou liées à une CIVD associée 1- Elalamy I et al.Rev Mal Respir 1999 ; 16 : 961-74

15. Critères de confirmation diagnostique :Diagnostic difficile • Absence de « Gold Standard » : faisceaux de présomptions Cliniques Biologiques Score d’imputabilité Tests fonctionnels Tests immunologiques Probabilité de TIH 1- Elalamy I et al.Rev Mal Respir 1999 ; 16 : 961-74

16. Critères de confirmation diagnostique :Scores d’imputabilité clinico-biologique • Critères anamnestiques clinico-biologiques • Basés sur l’expérience des équipes spécialisées et les travaux de la littérature* • Ne permettent pas un diagnostic d’urgence • Outils du diagnostic rétrospectif * Pas de validation 10- Gruel Y, Pouplard C. STV 1999 ; 11 : 439-47 16- Elalamy I, Lecrubier C, Horellou MH, Conarf J, Samama MM. Ann Med 2000 ; 32(1) : 60-7

17. Critères de confirmation diagnostique :Score clinico-biologique (Hôtel Dieu–Paris) • Chute de la numération plaquettaire • Diminution supérieure à 30% de la numération initiale • Evolution de la numération plaquettaire • Normalisation <10 j après l'arrêt de l'héparine + 2 • Augmentation >50 giga/l en moins de 2 j + 2 • Normalisation entre 1 à 3 semaines + 1 • Persistance de la thrombopénie - 2 • Récidive de la thrombopénie sans héparine - 2 • Récidive de la thrombopénie avec héparine + 6 • Normalisation sous héparine standard - 6 • Normalisation sous HBPM 0 16- Elalamy I, Lecrubier C, Horellou MH, Conarf J, Samama MM. Ann Med 2000 ; 32(1) : 60-7

18. Critères de confirmation diagnostique :Score clinico-biologique (Hôtel Dieu–Paris) • Survenue de thrombose • Artérielle sans lésion préexistante + 4 • Artérielle avec lésions préexistantes + 3 • Thrombose veineuse extensive (curatif) + 3 • Thrombose veineuse (préventif) + 2 • Nécrose aux points d’injection + 1 • Autres causes de thrombopénie • Exclue + 2 • Possible (septicémie, cancer, hémopathie...) - 2 • Médicament potentiellement thrombopéniant 0 16- Elalamy I, Lecrubier C, Horellou MH, Conarf J, Samama MM. Ann Med 2000 ; 32(1) : 60-7

19. Critères de confirmation diagnostique :Score clinico-biologique (Hôtel Dieu–Paris) • Improbable ≤ 0 • Possible 1 à 2 • Probable 3 à 6 • Très vraisemblable > 6 16- Elalamy I, Lecrubier C, Horellou MH, Conarf J, Samama MM. Ann Med 2000 ; 32(1) : 60-7

20. Critères de confirmation diagnostique :Score clinico-biologique (CHU–Tours) • Numération plaquettaire • Numération plaquettaire supérieure à 120G/l avant héparine et inférieure à 100 G/l au cours du traitement (ou diminution de plus de 40% par rapport à la valeur initiale en début de traitement) • Evolution de la numération plaquettaire • Correction dans les 10 j suivant l'arrêt de l'héparine + 2 • Normalisation avec un autre type d ’héparine 0 • Normalisation avec le même type d ’héparine - 1 • Absence de normalisation après arrêt de l’héparine - 2 10- Gruel Y, Pouplard C. STV 1999 ; 11 : 439-47

21. Critères de confirmation diagnostique :Score clinico-biologique (CHU–Tours) • Complications thrombotiques • Thrombose artérielle évocatrice sans facteur prédisposant + 4 • Thrombose Artérielle avec facteur prédisposant + 2 • Thrombose veineuse avec héparinothérapie efficace + 2 • Autres thromboses + 1 • Réadministration d’héparine • Récidive de la thrombopénie lors d ’une nouvelle administration prolongée (plus de 5 jours) + 6 • Pas de récidive de la thrombopénie lors d ’une nouvelle administration prolongée (plus de 5 jours)- 1 • Autres causes de thrombopénie • Exclues + 2 • Autre médicament potentiellement responsable 0 • Cause autre que médicamenteuse (ex : choc septique) - 2 10- Gruel Y, Pouplard C. STV 1999 ; 11 : 439-47

22. Critères de confirmation diagnostique :Score clinico-biologique (CHU–Tours) • Certain ≥ 6 • Probable 3 à 5 • Possible 1ou 2 • Non vraisemblable ≤ 0 10- Gruel Y, Pouplard C. STV 1999 ; 11 : 439-47

23. Scores clinico-biologiques :Un intérêt rétrospectif majeur • D’utilisation difficile pour le clinicien, ils permettent : • Une analyse approfondie des dossiers • Une évaluation du niveau de vraisemblance d’un diagnostic de TIH • Une évaluation rétrospective des performances des tests • Le renseignement de la pharmacovigilance • Une meilleure appréhension de l’épidémiologie de la TIH

24. Conclusion • TIH : syndrome hétérogène • Absence de diagnostic de certitude pour TIH • Les tests biologiques sont complémentaires • La numération plaquettaire reste un paramètre-clé de la stratégie diagnostique • Le score d'imputabilité diagnostique renforce l'analyse dans la stratégie thérapeutique • En raison du risque thrombotique accru, la prise en charge est spécialisée et pluridisciplinaire (cliniciens et biologiste)