Anticorps anti- CD20 de type II (1)

1. GA101 : un anticorps anti CD20 spécifiquement conçu pour augmenter l’ADCC et la mort cellulaire directe Anticorpsanti- CD20de type II (1) Modificationde la glycolysationde la régionFc(2) • Augmentationde la mort cellulairedirecte(2) Augmentation de l’ADCC(Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity) [2] EHA 2013 – D’après 1. NiederfellnerG. et al. Blood 2011; 118:358-367 ;2. MössnerE. et al. Blood 2010; 115:4393-4402, actualisés.

2. Étude de phase III CLL11 : schéma 191 patients(pour finaliserl’étape II) Stage I (n = 590) R A N D O M I S A T I O N 1:2:2 Chlorambucil x 6 cycles LLC non antérieurementtraitée avec comorbidités Score CIRS score > 6et/ouclairancecréatinine < 70 ml/mn Âge≥ 18 ans (n= 781)* Étape IaG-Clb versus Clb GA101 + chlorambucilx 6 cycles Étape IbR-Clb versus Clb Étape IIG-Clb versusR-Clb Rituximab + chlorambucil x 6 cycles * Plus six patients dans le bras G-Clbdans la phase de run-in (1). GA101 : 1 000 mg J1, J8 et J15 au cycle 1 ; J1 aux cycles 2-6. C1-C2 : 28 jours. Rituximab: 375 mg/m2 J1 au cycle 1 ; 500 mg/m2 J1 aux cycles 2-6. C1-C2 : 28 jours. Clb: 0,5 mg/kg J1 et J15 aux cycles 1-6. C1-C2 : 28 jours. Patients en progression dans le bras Clb arm autorisésà changer de groupe(cross over) EHA 2013 – 1. Goede V, et al. Leukemia (31 August 2012):doi:10.1038/leu.2012.252, actualisé.

3. CLL11 étape Ia : réponse objective évaluéepar les investigateurs • Taux de RO plus quedoublée avec 22,2 % RC dans le bras G-Clb • RO à la fin du traitement : 1re évaluation > 56 jours après la findu traitement • Délai non encore atteint pour 12 patients dans le bras Clb et 26 patientsdans le bras G-Clb (patients non analysables) • RC qui inclut les RCi (Clb 0 %, G-Clb 5,2 %) ; RP qui inclut les RPn(Clb 1,9 %, G-Clb 10,8 %) CR/CRi 22.2% RO 75,5 % RC 22,2 % Patients (%) RO 30,2 % RP53,3 % RP 30,2 % Clb G-Clb Réponsesévaluéesselon les critèresiwCLL. EHA 2013 – D'après Goede V et al., abstr. S567, actualisé

4. CLL11 étapeIa : surviesansprogression(revueindépendantecentralisée) • Résultats de la revue indépendantecentralisée comparables àceuxdécrits par les investigateurs 1,0 0,9 Suivimédian : 14,2 mois 0,8 0,7 G-ClbMédiane : 23,0 mois SSP à 1 an : 83 % 0,6 Clb Médiane : 11,1 moisSSP à 1 an : 36 % 0,5 Survie sans progression 0,4 0,3 0,2 0,1 HR après stratification : 0,16 IC95 : 0,11-0,24 p < 0,0001 (log-rank) 0,0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Temps (mois) EHA 2013 – D'après Goede V et al., abstr. S567, actualisé

5. CLL11 étape stage Ia : MRD à la fin du traitement • Rémissionmoléculairedans 31 % des cas (sang) et 17 % des cas (moëlle) dans le groupe G-Clb • Évaluationcentralisée de la MRD (ASO-RQ-PCR) : prélèvements de sanget de moëlleréalisésàl’inclusion et 3 mois après la fin du traitement • MRD négativesi < 1 cellules LLC/ 10 000 (iwCLL guidelines) • Patients en progression oudécédésavantl’évaluation de la MRD considéréscomme MRD positif 100 100 75 75 MRD-negative àla findu trraitement (%) 50 50 G-Clb 31 %(41/132) G-Clb 17 %(15/88) 25 25 Clb 0 %(0/30) Clb 0 %(0/80) 0 0 Moëlle Sang EHA 2013 – D'après Goede V et al., abstr. S567, actualisé

6. CLL11 stage Ia : EI les plus fréquents (tous grades) • L’augmentationd’incidence des neutropéniesn’était pas associéeàune augmentation de l’incidence des infections EI survenant au cours du traitementoudans les 28 jourssuivant la fin du traitement chez ≥ 5 % des patients. EHA 2013 – D'après Goede V et al., abstr. S567, actualisé

7. CLL11 stageIb : Réponse à la fin de traitementévaluée par l’investigateur • Taux de RO plus quedoublédans le bras R-Clb • RO à la fin du traitement : 1reévaluation > 56 jours après la fin du traitement • Délai non encore atteint pour 8 patients dans le bras Clb et 16 patientsdans le bras G-Clb arm (patients non analysables) • RC qui inclut les Rci CR (Clb 0 %, G-Clb 2,8 %) ; RP qui inclut les nRP(Clb 2,7 %, G-Clb 4,6 %) RO : 65,9 % RC 8,3 % RO : 30,0 % RP57,6 % RC30,0 % Clb R-Clb Réponseévaluéeselon les critèresiwCLL EHA 2013 – D'après Goede V et al., abstr. S567, actualisé

8. CLL11 stageIb : Surviesansprogression(revueindépendantecentralisée) • Résultats de la revue indépendantecentralisée comparables àceuxdécrits par les investigateurs 1,0 0,9 Suivimédian : 15,2 mois 0,8 0,7 0,6 R-ClbMédiane : 14,9 mois SSP à 1 an : 60 % 0,5 Survie sans progression 0,4 Clb Médiane : 11,1 mois SSP à 1 an : 37 % 0,3 0,2 0,1 HR après stratification : 0,39 IC95 : 0,29-0,54 p < 0,0001 (log-rank) 0,0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Temps (mois) EHA 2013 – D'après Goede V et al., abstr. S567, actualisé

9. CLL11 stage Ib : EI les plus fréquents (tous grades) • L’augmentationd’incidence des neutropéniesn’était pas associéeàune augmentation de l’incidence des infections EI survenant au cours du traitementoudans les 28 jourssuivant la fin du traitement chez ≥ 5 % des patients. EHA 2013 – D'après Goede V et al., abstr. S567, actualisé

10. CLL11 stageIb : tous les EI grade ≥ 3 • Les neutropénies de grade ≥ 3 ne sont pas associéesàune augmentation des infections de grade ≥ 3 • Neutropéniefébrile chez 5 patients dans le bras Clb (4 %)et chez 3 patients dans le bras G-Clb (1 %) EI survenant au cours du traitementoudans les 28 jourssuivant la fin du traitement chez ≥ 5 % des patients. EHA 2013 – D'après Goede V et al., abstr. S567, actualisé