Vacunas frente al VPH: cuestiones abiertas

1. Vacunas frente al VPH: cuestiones abiertas José María Bayas Rodríguez Servicio de Medicina Preventiva y Epidemiología. Hospital Clínic. Barcelona

2. Cuestiones a tratar • Seguridad de las vacunas contra el VPH. Contraindicaciones y precauciones • Duración de la protección. ¿Harán falta dosis de recuerdo? • Mecanismos de protección • ¿Hay protección contra genotipos de VPH no incluidos en la vacuna? • ¿Habrá reemplazo de genotipos? • ¿Se puede administrar simultáneamente la vacuna anti-VPH con otras vacunas? • Pautas interrumpidas • Vacunación de los varones • Vacunación universal

3. Seguridad • El perfil de seguridad exigido a una vacuna es superior al de cualquier otro fármaco • Las vacunas del VPH son inactivadas • Las vacunas del VPH no pueden producir infección • Contraindicaciones absolutas hipersensibilidad (anafiláctica) a componentes de la vacuna

4. Seguridad en población naïve Vacuna monovalente VPH-16. Mujeres de 16-23 años. Adaptado de: Koutsky et al. N Engl J Med. 2002;347:1645–1651.

5. Seguridad en población naïve Vacuna bivalente VPH-16/18 (Cervarix). Mujeres de 15-25 años. Estudio HPV-001/007 Harper D et al. Lancet 2004; 364 : 1757-1765

6. Seguridad: Cumplimiento con las dosis (Estudio HPV-001) Harper D et al. Lancet 2004; 364 : 1757-1765

7. Seguridad: Estudio HPV-001/007. Seguimiento de 5,5 años * incluyendo, pero no exclusivamente enfermedades autoinmunes, endocrinas, musculoesqueléticas, conectivopatías, metabólicas, respiratorias y torácicas Gall S, AACR, Los Angeles, Abril 14-18, 2007

8. Seguridad, otros estudios • Vacuna tetravalente (Gardasil) • Garland SM et al. NEJM 2007; 356: 1928-43 • The Future Study Group. NEJM 2007; 356: 1915-27 • Vacuna bivalente (Cervarix) • Paavonen J et al. Lancet 2007; 369: 2161-70

9. Contraindicaciones y precauciones • Contraindicaciones absolutas • Permanentes • Temporales • Embarazo • Lactancia • Edad < 10 años • Sexo masculino

10. Duración de la protección (I) • Se desconoce cuál es el dintel de protección (título de anticuerpos protector) • Tras el ciclo de 3 dosis, los títulos de anticuerpos alcanzados son 50-100 veces superiores a los inducidos por la infección natural (ausente en ~ 50% de los casos) • Algunos estudios señalan que, a los 5,5 años de la vacunación, los títulos de anticuerpos se mantienen 11 veces superiores a los inducidos por la infección natural • Algunos estudios señalan una “meseta” en el nivel de anticuerpos a partir de la 33-38 semana de la primovacuación

11. VPH-16 log (UEL/ml) 100% 10000 ≥ 98% seropositivas 100% 99% 99.7% 99% 100% 100% 99% 98% 100% 1000 > 11 + 100 Infección natural 10 6% 1 0 7 12 18 25-32 33-38 39-44 45-50 51-56 57-62 63-64 Meses de seguimiento EPAR Cervarix

12. VPH-18 log (UEL/ml) 10000 ≥ 98% seropositivas 100% 100% 1000 99% 99.7% 99% 99% 99% 100% 100% 98% > 11 + 100 Infección natural 10 10% 1 0 7 12 18 25-32 33-38 39-44 45-50 51-56 57-62 63-64 Meses de seguimiento EPAR Cervarix

13. Duración de la protección (II) • La duración de la protección se estima muy prolongada • Larga duración en modelos animales • Es improbable que se requieran dosis de recuerdo (analogía con otras vacunaciones, pe. hepatitis B) • Se desconoce el posible papel de los “boosters naturales” en el mantenimiento de la protección

14. Mecanismos de protección El papel de los adyuvantes • Inducir una respuesta inmune más … • Potente • Duradera • Memoria • Aumentar la inmunidad debilitada • Inmunosenescencia • Inmunosupresión • Reducir la cantidad de antígeno o el número de dosis (gripe aviar) • Mayor protección frente a enfermedades complejas (malaria, VPH)

15. Mecanismos de protección Sistema AS04 (MPL + Alum ) vs. Aluminio: Respuesta en anticuerpos mayor y más duradera El epitopo V5 es localizado por losanticuerpos neutralizantes contra VPH-16 El epitopo J4 es localizado por losanticuerpos neutralizantes contra VPH-18 * p < 0,05 Prueba no paramétrica de Wilcoxon) Giannini SL, et al. Vaccine 2006; 24: 5937-49

16. 16, 31, 33 35, 58, 73, 52 18, 39, 45 51, 56, 59 68, 82 Protección cruzada ¿Contra genotipos no incluidos en la vacuna?

17. Protección cruzada frente a VPH 45, 31 y 52 Infección persistente (6 meses) En ~ 70% de los casos la infección se inició antes de completar la pauta vacunal de 3 dosis VPH-45 y 31: 3º y 4º tipos más frecuentes relacionados con el cáncer de cérvix Adaptado de: Paavonen J et al. Lancet 2007; 369: 2161-70

18. Protección cruzada frente VPH oncogénicos no vacunales Infección persistente (12 meses) En ~ 90% de los casos la infección se inició antes de completar la pauta vacunal de 3 dosis Adaptado de: Paavonen J et al. Lancet 2007; 369: 2161-70

19. Protección cruzada. Estudio HPV-001/007. Seguimiento: 5,5 años Eficacia frente a cualquier tipo oncogénico. Gall S, AACR, 2007

20. Protección cruzada. Estudios Future I y II. Eficacia frente a CIN2+ por VPH oncogénicos no vacunales Brown, D. ICAAC, 2007

21. ¿Habrá reemplazo de genotipos? • ¿La presión vacunal hará  los casos por genotipos no vacunales? • ¿La presión vacunal hará  los casos por genotipos no vacunales? • Las infecciones por VPH parecen ser independientes • Los genotipos oncogénicos están muy especializados • Los VPH son muy antiguos en el desarrollo filogenético. Los VPH son muy estables en su composición antigénica • Ecológicamente, es poco probable que la presión vacunal origine fenómenos de reemplazo de genotipos • La vigilancia epidemiológica debe detectar este potencial reemplazo

22. Administración simultánea con otras vacunas • Las vacunas del VPH son inactivadas • Teóricamente no hay conflicto en administrar simultáneamente: • 2 vacunas inactivadas • 1 vacuna inactivada y 1 vacuna atenuada • La administración simultánea favorece mejores coberturas vacunales • Vacunación simultánea con hepatitis B: evaluada (Gardasil)

23. Administración simultánea con otras vacunasSeparación en el tiempo de antígenos vivos y muertos * Recomendación exclusiva para vacunas de administración parenteral o intranasal Adaptado de CDC. MMWR 2006; 55 (No.RR-15)

24. “Vacuna administrada vacuna contada” Pautas interrumpidas • Máxima de la vacunología, valida en casi todas las situaciones • Algunas excepciones • Existencia de dudas razonables sobre el estado inmune del vacunado (por enfermedad de base o terapéuticas) • En vacunas vivas: conflicto con otras vacunas vivas o inmunobiológicos (productos conteniendo inmunoglobulinas) • Vacuna oral inactivada del cólera • Gran versatilidad de las pautas vacunales (análisis por intención de tratar) • Importancia en la vacunación a nivel comunitario

25. Vacunación de los varones • La inmunogenicidad y seguridad de la vacunación contra el VPH en varones es similar a la observada en mujeres • Eficacia “por documentar” en los “otros cánceres” y verrugas anogenitales (vacuna tetravalente) • La vacunación de varones sería útil para prevenir las y verrugas anogenitales (vacuna tetravalente) • La vacunación selectiva de ciertos grupos de varones (homosexuales) sería útil para prevenir las lesiones premalignas y malignas anales • La mayor carga de la enfermedad por genotipos oncogénicos de VPH la soportan las mujeres • La vacunación selectiva de mujeres, con coberturas elevadas y sostenidas podría conseguir interrumpir la transmisión de la infección • Una estrategia de erradicación a largo plazo, requerirá la vacunación universal de mujeres y varones

26. Programa Ampliado de Inmunización (EPI) Vacunación universal anti-VPH (I) 1En países endémicos. 2Según frecuencia de transmisión perinatal . 3Según riesgo. 4Segunda oportunidad http://www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF02/www557.pdf

27. Vacunación universal anti-VPH (II) ¿Se puede modificar el espectro de la enfermedad causado por VPH de alto riesgo?¿Se puede reducir la carga de la enfermedad? • La prevención primaria es la ideal (si está disponible) • Anteponer la prevención secundaria a la primaria es conceptualmente poco admisible • No hay precedentes de empleo preferente de la prevención secundaria sobre la primaria (con vacunas eficaces y efectivas) • Es preciso rediseñar las estrategias de cribado que deberán coexistir con la prevención primaria • Los costes de los tratamientos de las lesiones detectadas por el cribado disminuirán progresivamente

28. Vacunación universal anti-VPH (III) • Las enfermedades producidas por los genotipos oncogénicos de VPH son potencialmente erradicables (si se confirma que poco más de 12 genotipos son la causa necesaria de la enfermedad) • Una estrategia de erradicación a largo plazo, requerirá la vacunación universal de mujeres y varones • La experiencia de la vacuna de la rubéola • La experiencia de la vacuna de la hepatitis B • ¿Vacunación en los primeros años de la vida (0-2 años) y booster posterior? • ¿Integración en el EPI?

29. Vacunación universal anti-VPH (IV) • La vacunación es especialmente necesaria en los países debaja renta • La vacunación comenzará en los países industrializados(“nunca ha sido de otro modo”) • La generalización de la vacunación reducirá los precios(hepatitis B) • Precios más bajos favorecerán la vacunación en los paísesde alta incidencia de infección y enfermedad • Papel de la Alianza Global para la vacunas y la Inmunización (GAVI) y Advanced Market Commitments o Compromisos de Mercado Anticipados (AMCs) ?

30. Hib Vaccines Horizon HIV/AIDS Malaria Pipeline HPV TB New Generation Pneumococcal Vaccine clusters Rotavirus Meningococcal A Available and underutilized JE HepB Measles Polio Tetanus Traditional EPI YF 1960 1980 2000 1970 1990 2010 Size of circle indicates number of deaths (400,000 deaths, 2002 data) Left side of circle aligned with expected introduction date Year/anticipated year of registration http://www.mctes.pt/docs/ficheiros/Frans_van_den_Boom.pdf