Les inhibiteurs de la protéase dans le traitement contre le virus de l’hépatite C : Mise à jour

1. Les inhibiteurs de la protéase dans le traitement contre le virus de l’hépatite C :Mise à jour Chapitre3 – Effets secondaires des traitements antirétrovirauxcontre l’hépatite C Novembre 2012

2. Effets secondaires des traitements antirétroviraux contre l’hépatite C Dr Mark Levstik, FRCP(C) Professeur agrégé de médecine Département de gastroentérologie Unité de transplantation multi-organes London Health Sciences Centre

3. Effets secondaires du bocéprévir et du télaprévir Hématologiques : (pour les deux IP) Anémie, neutropénie Effet additif avec l’IFN et la RBV Gastrointestinaux Dysgueusie (bocéprévir) Diarrhée (TVR et ? BOC) Irritation anorectale (TVR) Dermatologiques Éruption cutanée spécifique au télaprévir

4. Comparaison des effets secondaires signalés pendant les études de phase III Augmentation des taux de dysgueusie et d’anémie avec le bocéprévir; Augmentation des taux d’éruption cutanée,d’irritation anorectale et d’anémie avec le télaprévir. Monographie d’Incivek, juin 2012 Monographie de Victrelis, août 2012

5. L’innocuité des inhibiteurs de la protéase dans la vraie vie : l’étude CUPIC Patients • Infectés par le VHC de génotype 1 • Cirrhose compensée (classifiée Child-Pugh A) • Ayant déjà été traités • Rechuteurs • Répondeurs partiels (diminution > 2 log10 du taux d’ARN du VHC à la semaine 12, mais jamais de résultat négatif) • En théorie, les personnes ayant obtenu une réponse antérieure nulle sont exclus • Traités dans le cadre du programme français d’accès compassionnel (depuis février 2011) Hezode Cet al. EASL 2012, résumé 8

6. Étude CUPIC : Schéma thérapeutique Analyse intérimaire TVR + PEG-IFN α-2a + RBV PEG-IFN α-2a + RBV Suivi PEG-IFN + RBV BOC + PEG-IFN α-2b + RBV Suivi BOC : 800 mg/8 h; Peg-IFNα-2b : 1,5 µg/kg/sem.; RBV : 800 à 1 400 mg/j TVR : 750 mg/8 h; PEG-IFNα-2a : 180 µg/sem.; RBV : 1 000 à 1 200 mg/j 72 36 4 0 12 16 48 8 Semaines Évaluation de la RVS Hezode Cet al. EASL 2012, résumé 8

7. Étude CUPIC : Caractéristiques des patients Les caractéristiques des patients au début de l’étude étaient comparables entre le groupe recevant le BOC et celui recevant leTVR Les patients inscrits à l’étude CUPIC présentaient une atteinte hépatique plus avancée que les patients inscrits aux essais en vue d’une homologation. 26 % des patients du groupe prenant le BOC n’auraient pas répondu aux critères d’inclusion de l’étude RESPOND-2 34 % des patients du groupe prenant le TVR n’auraient pas rempli les critères d’inclusion de l’étude REALIZE Réponse au traitement antérieur (%)BOCTVR Répondeurs partiels4952 Rechuteurs4840 Patients ayant obtenu uneréponse antérieure nulle 3 8 Hezode Cet al. EASL 2012, résumé 8

8. Étude CUPIC : Observations préliminaires en matière d’innocuité (analyse intérimaire à la semaine 16) Hezode Cet al. EASL 2012, résumé 8

9. Étude CUPIC : Observations préliminaires en matière d’innocuité (analyse intérimaire à la semaine 16) Hezode Cet al. EASL 2012, résumé 8

10. Message à retenir de l’étude CUPIC Le traitement par un IP des patients atteints de cirrhose est associé à des EI plus graves et plus fréquents Anémie Augmentation de l’utilisation de l’EPO, réduction de la dose de ribavirine et transfusions Risque accru d’infections graves Risque accru de décompensation hépatique

11. Effets secondaires spécifiques du bocéprévir • Fréquence plus élevée de dysgueusie et de diminution de l’appétit comparativement au groupe témoin • Pendant des études de phase II/III chez des patients jamais traités, les effets secondaires hématologiques ont été plus fréquents dans le groupe traité comparativement au groupe témoin : • Neutropénie (< 0,75 x 109/L) : 31 % p/r à 18 % dans le groupe témoin • Plaquettes (< 50 x 109/L) : 3 % p/r à 1 % dans le groupe témoin • Anémie : 50 % p/r à 30 % dans le groupe témoin • Grade II (< 100 g/L) : 49 % p/r à 29 % • Grade III (< 85 g/L) : 6 % p/r à 3 % • Utilisation de l’érythropoïétine : 47 % p/r à 24 %; et culots globulaires : 3 % p/r à 1 % Monographie de Victrelis, août 2012

12. Effets secondaires spécifiques du télaprévir • Fréquence plus élevée d’éruptions cutanées, de troubles anorectaux, de diarrhée et d’anémie comparativement au groupe témoin • Éruptions cutanées à une fréquence > 50 %, causent 6 % d’abandons • Légères – 37 % • Modérées – 14 % • Graves – 5 % • Troubles anorectaux incluant une augmentation de la diarrhée, des démangeaisons et de la sensation de brûlure : 29 % p/r à 7 % dans le groupe témoin • Anémie : 32 % p/r à 15 % dans le groupe témoin • Grade II (< 9,0 à 9,9 g/dL) : 27 % p/r à 27 % • Grade III (7,0 à 8,9 g/dL) : 51 % p/r à 24 % Monographie d’Incivek, juin 2012

13. Prise en charge de l’anémie

14. Mécanisme de l’anémie associée à la RBV Captage de la RBV par les globules rouges Adénosine kinase Triphosphate de RBV Les érythrocytes ne possèdent pas d’enzymes pouvant hydrolyser les phosphates de la RBV Les phosphates de la RBV sont « piégés » T1/2 des érythrocytes > 40 jours La concentration de RBV dans les globules rouges est 60 fois plus élevée que dans le sérum (rapport de 60:1) Déplétion importante de l’adénosine triphosphate (ATP) des globules rouges Altère les mécanismes de défense au moyen d’anti-oxydants Provoque des dommages oxydatifs à la membrane des globules rouges Élimination extravasculaire précoce des globules rouges par le système réticulo-endothélial De Franceschi L. Hepatology 2000;31:997-1004

15. Réduction de la dose de ribavirine ou l’EPO? Sulkowski MS et al. J Hepatol 2011; 54:S194-5 Reddy KR et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007 ;5:124-9 • Les analyses rétrospectives des études de phase III sur le bocéprévir portent à croire que la réduction de la dose de RBV ne modifie pas le taux de RVS. • Chez les patients traités par PEG+RBV (bithérapie), l’effet de la réduction de la dose de RBV SUR LA RVS était minime si la dose avait été réduite lorsque l’ARN du VHC était indétectable.

16. Prise en charge de l’anémie causée par le bocéprévir : étude comparant l’érythropoïétine àla réduction de la dose de ribavirine Patients infectés par le virus de génotype 1, n’ayant jamais été traités, taux d’Hb < 150 g/L au départ 687 patients ayant reçu un TAR par le bocéprévir Après une période de traitement initiale de 4 semaines par le PEG-IFN et la ribavirine, tous les patients ont commencé à prendre le bocéprévir Taux d’hémoglobine ≤ 100 g/L Répartition aléatoire Érythropoïétine (40 000 UI/sem. par voie sous-cutanée) n = 251 Réduction de la dose (RD) de ribavirine n = 249 Taux d’hémoglobine ≤ 85 g/L : Stratégie secondaire (EPO, RD de ribavirine, transfusion) EPO : érythropoïétine PEG-IFN : peg-interféron RBV : ribavirine Poordad et al. EASL 2012, résumé 1419

17. Résultats – Critères d’évaluation principaux de l’efficacité 100  (IC à 95 %) -0,7 % (-8,6/7,2)* 82 82 RD de RBV 71 71 75 EPO 50 Patients (%) 25 10 10 203/249 205/251 178/251 19/197 19/196 178/249 0 Réponse à la FDT RVS Rechute RD : réduction de la dose; FDT : fin du traitement; EPO : érythropoïétine; RBV : ribavirine; RVS : réponse virologique soutenue. * La différence ajustée en fonction des strates (EPO p/r à RD de RBV) dans les taux de RVS, ajustée en fonction des facteurs de stratification et de la cohorte de l’étude. Les taux de réponse à la fin du traitement, de rechute et de RVS étaient comparables entre le groupe faisant l’objet d’une RD de RBV et celui traité par l’EPO Poordad et al. EASL 2012, résumé 1419

18. Résumé – Prise en charge de l’anémie La réduction de la dose de ribavirine ne réduit pas le taux de RVS Il n’y a aucun avantage à utiliser de l’érythropoïétine, mais elle peut être utilisée Envisager un transfusion de culots globulaires pour maintenir des taux d’Hb sécuritaires On ne doit pas réduire la dose de l’AAD Le traitement par un AAD ne doit pas être recommencé ni continué sans PEG/RBV La dose de ribavirine peut être augmentée après la normalisation des taux d’Hb

19. Inhibiteurs de la protéase : prise en charge de l’anémie Taux d’Hb < 100 g/L à tout moment pendant le traitement Bocéprévir Télaprévir Réduction de la dose de RBV Jusqu’à 3 x 200 mg* Réduire la dose de RBV à 600 mg/jour Taux d’Hb < 85 g/L Taux d’Hb > 85 g/L EPO : 40 000 à 60 000 UI/sem. ET(OU) Transfusion Maintenir la dose réduite de RBV * Remarque :Première réduction de la dose de 400 mg si le patient prend 1 400 mg/jour La réduction de la dose de RBV à 600 mg peut également être utilisée avec le bocéprévir

20. Prise en charge des éruptions cutanées – Télaprévir

21. Éruptions cutanées • Les éruptions cutanées sont plus fréquentes avec les AAD, mais leur fréquence est > 50 % avec le télaprévir • L’éruption cutanée peut être définie comme suit : • Légère à modérée : < 30 % de la surface corporelle • Modérée : 30 à 50 % de la surface corporelle • Grave : éruption cutanée pouvant développer des bulles, des vésicules chez < 5 % des patients Monographie d’Incivek, 2012

22. Recommandations en matière de prise en charge des éruptions cutanées Monographie d’Incivek, 2012 Hézode C. Liver International 2012;32 Suppl 1:32-8 Cacoub P et al.Journal of Hepatology 2012;56(2):455-63 • Légères : Surveillance étroite • Antihistaminiques oraux, hydratants, stéroïdes topiques • Modérées : < 50 % de la surface corporelle • Surveillance étroite de la progression/des symptômes systémiques • Antihistaminiques, hydratants, stéroïdes topiques • Aggravation/éruptions graves : > 50 % de la surface corporelle(< 4 % des patients) • Cesser le télaprévir, surveiller étroitement pendant 7 jours • SI aucune amélioration, cesser la ribavirine, surveiller pendant 7 jours. • SI aucune amélioration, cesser le peg-interféron

23. Éruption cutanée grave causée par le télaprévir < 1 % Monographie d’Incivek, 2012 Hézode C. Liver International 2012; 32 Suppl 1:32-8 Cacoub P et al.Journal of Hepatology 2012; 56(2):455-63 • Syndrome DRESS : • Éruptions cutanées médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes généraux • Éruptions cutanées, fièvre, œdème facial ± hépatite/néphrite • Les éosinophiles peuvent être absents • Syndrome de Stevenson-Johnson • Fièvre, lésions cibles et érosion ou ulcération des muqueuses • CESSER TOUS les médicaments • Nécessite une hospitalisation • Peut nécessiter des stéroïdes systémiques

24. Autres effets secondaires du bocéprévir et du télaprévir

25. Effets secondaires gastro-intestinaux (GI) • Nausées, vomissements, diarrhée • De petits repas trois fois par jour avec la dose d’IP peuvent être utiles • Fibres alimentaires, lopéramide comme antidiarrhéique • On a signalé des cas de dysgueusie chez des patients prenant le bocéprévir • Goût métallique qui mène rarement à une réduction de la dose ou à l’abandon du traitement • Amélioré avec l’administration du chocolat

26. Effets secondaires gastro-intestinaux : Télaprévir Monographie d’Incivek, 2012 Hézode C. Liver International 2012;32 Suppl 1:32-8 Cacoub P et al. Journal of Hepatology 2012;56(2):455-63 • Les nausées, les vomissements et la diarrhée sont fréquents avec TPV/PEG/RBV • Irritation anorectale : • Les sensations de brûlure et de démangeaisons anorectales, ainsi que l’irritation hémorroïdale, sont fréquentes : > 29 % • Traitement : • Petits repas fréquents, 21 g de lipides par dose • Les fibres alimentaires, le lopéramide et un traitement topique par l’hydrocortisone aident à soulager les symptômes

27. La prise en charge de la dépression Survient chez 37 % des patients Effectuer une évaluation avant le traitement puis des évaluations régulières au moyen de l’échelle CES-D ou d’une autre échelle permettant d’évaluer la dépression Ajuster la dose de l’interféron ou arrêter le traitement selon la gravité de la dépression Peut nécessiter l’utilisation d’antidépresseurs Agents recommandés pour utilisation avec le BOC et le TVR :Escitalopram, citalopram (voir le chapitre du Dr. Tseng sur les interactions médicamenteuses)

28. Traitement antiviral à action directe :Bocéprévir et télaprévir • La sensibilisation des patients aux effets secondaires est un facteur de réussite important • Les recommandations aux patients avant le traitement comprennent les suivantes : • Multivitamines, hydratation, analgésie par l’acétaminophène • Recommandations en matière d’alimentation pour réduire les effets toxiques sur le système GI (petits repas, fibres, lopéramide) • Soins de la peau au moyen de crèmes hydratantes et d’agents antihistaminiques • Communication étroite entre le patient et l’équipe soignante • Surveillance et prévention des effets secondaires graves • Stratégies spécifiques au médicament et à la durée du traitement

29. La Fondation canadienne du foie (FCF) a été le premier organisme dans le monde à avoir pour mission de fournir du soutien pour la recherche et l’éducation sur les causes, les méthodes diagnostiques, la prévention et les traitements de toute maladie du foie. Par l’entremise de ses sections, la FCF a pour objectif de promouvoir la santé du foie, de sensibiliser la population aux maladies du foie, de faire connaître ces maladies, d’amasser des fonds en vue de la recherche et d’apporter du soutien aux personnes aux prises avec une maladie du foie. Pour obtenir plus d’information, visitez le www.liver.ca ou téléphonez au 1-800-563-5483. Ce projet a pu être réalisé grâce au soutien financier de Merck Canada Inc. Les points de vue, l’information et les opinions contenus dans les présentes sont ceux des auteurs et ne reflètent pas nécessairement les points de vue et les opinions de Merck Canada Inc. La Fondation canadienne du foie tient à remercier les professionnels de la santé participants pour leurs contributions à ce projet et pour leur engagement à l’égard de la santé du foie des Canadiens.