MEREL Annelyse DESAR DESC réanimation médicale 2 ème année Février 2011 Grenoble

1. Traitement de la méningite bactérienne communautaire rationnel pharmacocinétique et recommandations actuelles MEREL Annelyse DESAR DESC réanimation médicale 2ème année Février 2011 Grenoble

2. PLAN • Rappels • Épidémiologie • Mortalité, • Séquelles • Physiopathologie méningite • Pharmacocinétique, pharmacodynamie des ATB • Pré-requis • Particularités du site méningé • Particularités/ATB • Recommandations actuelles • Antibiothérapie • Adjuvants

3. RAPPELS

4. Epidémiologie • Incidence générale annuelle: 2.23/100.000 habitants soit 1400 cas/an en France • Germes en causes : • Pneumocoque • Méningocoque (plus jeunes, moins de comorbidités) • Autres germes plus rares : Listeria, S. aureus, streptocoque, entérobactérie, haemophilus influenzae

5. Epidémiologie Nombre estimé de cas de méningite en France (EPIBAC)

6. Mortalité • Mortalité globale précoce 21% • 30% pneumocoque vs 7% méningocoque (Y>C>B) • 25% en cas de purpura fulminans

7. Séquelles • Séquelles • 40% pneumocoque vs 11% méningocoque • Létalité et taux de séquelles sont plus élevés au-delà de 65 ans

8. Physiopathologie méningite D’après KOEDEL U et al, LANCET ID 2002

9. PHARMACOCINETIQUE

10. Pré-requis Effets thérapeutiques • Efficacitémax • vitesse debactéricidie... • résistance Effets toxiques pharmacodynamie pharmacocinétique Concentration au site d'infection Concentration sérique variant dans le temps • Cmax … • ASC... • ½ vie … Posologie Concentration dans les autres tissus

11. Pré-requis Pharmacocinétique conc. vs temps Pharmacodynamie effet vs conc. 0.4 1 Effect Conc. 0.0 0 0 25 Conc (log) Time 10 -4 10 -3 PK/PD effet vs temps 1 Effect 0 0 25 Time

12. Pré-requis Pic / CMI(Cmax /MIC) Temps > CMI ( f T > MIC ) Aire24h sous la courbe / CMI(AUC24h / MIC) Terminologie PK/PD des anti-infectieux: Int J Antimicrob Agents. 2002; 19:355-8; J Antimicrob Chemother. 2005; 55:601-7

13. Pré-requis

14. Pré-requis * utilisée par l'EUCAST (European Committee on Antibiotic Susceptibility Testing; http://www.eucast.org) pour la détermination des points critiques cliniques (infections systémiques) 1 le schéma d'administration dépend de la molécule (en partie pour des raisons de tolérance; ciprofloxacine: q8h-q12h; lévofloxacine: q12h-q24h; moxifloxacine: q24h); un rapport Cmax/MIC > 8 favorise la bactéricidie et diminue le risque de sélection de résistance 2 l'administration uniquotidienne (q24h) est systématiquement préférée afin de prévenir / diminuer la toxicité (rénale et auditive)

15. Particularités du site méningé • Particularités du site méningé • Immunologiques • Inoculum généralement élevé • Rôle faible de la phagocytose • Caractéristiques des ATB • Hydro ou lipo solubilité • Ionisation et Liaison aux protéines • Poids moléculaire • Transporteurs d’efflux

16. Particularité du site méningé PM, lipophilie; fraction libre Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects Sixth Edition, 1999

17. Particularités/antibiotiques

18. Particularités/antibiotiques ** les valeurs entre crochets réfèrent aux points critiques pour infections systémiques courantes

19. Particularités/antibiotiques • Paramètres PK/PD au niveau du LCR  stérilisation précoce • C(LCR)/CMB >5 pour C3G et Vanco Lutsar I et al, Clin Infect Dis 1998 • T(LCR)>CMB = 95 – 100% pour C3G vs PSDP

20. Particularités/antibiotiques • Faible pénétration des ATB au niveau du LCR  importance du choix de la molécule • Objectif de la posologie  valeur du paramètre PK/PD prédictif suffisante au niveau local • Réajuster la thérapeutique en fonction de la CMI

21. RECOMMANDATIONS ACTUELLES

22. Traitement / antibiothérapie • Degré d’urgence 156 adultes avec méningite à pneumocoque en réanimation Auburtin M et al. Crit Care Med 2006

23. Traitement / antibiothérapie • Degré d’urgence Variables OR IC95% p Délai antibiothérapie ** 1,09/h 1,01-1,19 0,035 Facteurs de risque≠ 1,55 0,997-2,41 0,052 Coma 1,58 0,88-2,86 0,13 Pas de stéroïdes 1,52 0,82-2,79 0,18 Non méningocoque 2,07 0,69-6,18 0,19 * Mortalité ou séquelles ** Par rapport à l’arrivée à l’hôpital ≠Cancer, diabète, alcoolisme Koster-Rasmussen R et al. J Infect 2008

24. Traitement / antibiothérapie • Degré d’urgence %Décès %Décès Proulx et al. QJM 2005

25. Traitement / antibiothérapie • Antibiothérapie avant la PL • Purpura fulminans • Prise en charge hospitalière ne pouvant être réalisée dans les 90 min • CI à la PL • Anomalie connue de l’hémostase, traitement anticoagulant efficace, suspicion d’un trouble majeur de l’hémostase (saignement actif) • Risque d’engagement • Instabilité hémodynamique • Hémocultures avant ATB • PL après correction des anomalies

26. Traitement / antibiothérapie • Recommandations / degré d’urgence • Si délai >3h entre l’arrivée aux urgences et le début de l’administration antibiotique=pronostic défavorable • Instaurée au plus tard dans les 3h, idéalement dans l’heure qui suit l’arrivée à l’hôpital

27. Traitement / antibiothérapie • Type d’antibiothérapie/résistance pneumocoque

28. Traitement / antibiothérapie • Type d’antibiothérapie/résistance pneumocoque

29. Traitement / antibiothérapie • Type d’antibiothérapie/résistance méningocoque

30. Traitement / antibiothérapie • Type d’antibiothérapie / Examen direct positif

31. Traitement / antibiothérapie • Type d’antibiothérapie / Examen direct négatif *Terrain, apparition progressive de la symptomatologie, atteinte rhombencéphalique (paires crâniennes et/ou Ʃd cérébelleux)

32. Traitement / antibiothérapie • Allergie aux β lactamines • Uniquement si œdème de Quincke ou réaction anaphylactique • Suspicion pneumo : association vanco, fosfo +/- rifampicine • Suspicion méningo : levofloxacine ou rifampicine • Suspicion de listériose : monothérapie triméthoprime-sulfaméthoxazole • Suspicion de H influenzae ou E coli : levofloxacine

33. Traitement / antibiothérapie • Durée d’antibiotiques • Si pas de documentation • Maintenir l’antibiothérapie pour une durée de 14 jours • Envisager les diagnostics différentiels

34. Traitement / antibiothérapie • Vancomycine? • Inefficace seule • Absence de potentialisation de la bactéricidie de la C3G • Bénéfice uniquement si pneumo R C3G  exceptionnel en France • Diminution de sa pénétration dans le LCR en cas de co-administration avec la dexaméthasone • Risque néphrotoxique • Absence de réduction de mortalité si C3G + vanco dans les méningite à PSDP. Auburtin M et al, CCM 2006.  adjonction de vanco ne semble plus justifiée si C3G à dose optimale

35. Traitement / adjuvants • Dexamethasone • Bénéfice sur la surdité si HI ou Pneumocoque si la 1ère injection est réalisée avantou avec les antibiotiques • Recommandé si • Diagnostic microbiologique initial de méningite à Pneumo (grade A) ou méningo (grade B), ou chez l’enfant de méningite à Pneumo ou HI (grade A) • Diagnostic présumé sans certitude mais décision de ttt probabiliste si: • Indication d’une imagerie retarde la PL • LCR trouble ou purulent lors de la PL • ED négatif mais autres données permettent de retenir le diagnostic de MB • 10 mg adulte /6h pendant 4 jours

36. Traitement / adjuvants • Pas de prévention primaire par les anticonvulsivants • Si HIC: correction PA, drogues vasoactives pour PAM entre 70 et 100 mmHg, surélévation tête 20-30°, sédation, VM, bolus unique de mannitol • Hypernatrémie > 143mmol/L associée à une évolution défavorable et surmortalité. Brouwer QJM 2007. • Lutte contre fièvre et hyperglycémie • Avenir? IHPOTOTAM : hypothermie dans la méningite

37. Suivi • PL de contrôle • Non systématique si évolution favorable • A 48h si Pneumocoque avec CMI de la C3G>0.5mg/L • Evolution clinique défavorable • Possible si bactérie inhabituelle • Recherche d’une porte d’entrée

38. CONCLUSION • Urgence thérapeutique • Importance paramètres pharmacocinétique-pharmacodynamiques des ATB

39. MERCI!