Sommaire

1. Sommaire I. Origine du signal BOLD 1. De l’activation neurale à l’effet BOLD 2. Signal mesurable en IRM, en IRMf II. Paradigmes expérimentaux III. Analyse des données IRMf IV. Applications

2. Origine physiologique des signaux

3. Artérioles Y=95% au repos Y=100% pendant l’activation 25 mm diamètre <15% du volume sanguin des tissus corticaux Veinules Y=60% au repos Y=90% pendant l’activation 25-50 mm diamètre 40% du volume sanguin des tissus corticaux Globules rouges 6 mm de largeur et 1-2 mm épaisseur Délivre l’O2 sous forme d’oxyhémoglobine Capillaires Y=80% au repos Y=90% pendant l’activation 8 mm de diamètre. 40% du volume sanguin des tissus corticaux Site principal d’échange d’O2 avec les tissus Transit Time = 2-3 s I.1 Réseau vasculaire cérébral

4. Effet BOLD=Blood Oxygenation Level-Dependent (Ogawa et al. 1990) Produit de contraste intrinsèque : Oxyhémoglobine (HbO2): diamagnétique Désoxyhémoglobine (Hb) : paramagnétique Détectable en IRMf Activation cérébrale Légère augmentation de la consommation O2, accompagnée d’un fort afflux de sang oxygéné Conséquence : augmentation de la concentration en sang oxygéné (Hb02) des vaisseaux proches des neurones actifs

5. Consommation locale d’ATP Activité neurale Métabolisme énergétique local CMRO2 CMRGlc CBF CBV Métabolisme d’activation cérébrale Le signal BOLD résulte d’un mélange compliqué de ces paramètres

6. Fraction locale d’Hb CMRO2 Fraction locale d’Hb CBF CBV Fraction locale d’Hb CBF, CBV et CMRO2 ont des effets différents sur la concentration d’HbO2 : (plus d’HbO2 délivrée -> moins d’Hb dans le compartiment veineux si l’excès d’O2 n’est pas utilisé) (extraction d’O2-> HbO2 devient Hb) (plus d’Hb dans un voxel donné) L’interaction de ces 3 quantités produit la réponse BOLD. Ils modifient [Hb] qui affecte l’environnement magnétique.

7. Métabolisme d’activation cérébrale (suite) • Mais DCBF >> DCMRO2 (30% >> 5%) • Dépasse la quantité nécessaire pour supporter la faible augmentation du métabolisme de l’O2. • Ce “déséquilibre” est d’abord un phénomène physiologique qui produit des variations du signal BOLD. • Se traduit par une plus grande concentration en [HbO2] dans le compartiment veineux par rapport à [Hb]. • Se traduit par une augmentation de l’intensité de l’image • Moins d’Hb génère moins de substance paramagnétique. • 2 modèles d’explication de ce déséquilibre entre CBF et CMRO2 • Lien linéaire (Turner-Grinvald) ou non-linéaire entre le CBF et la CMRO2 (modèle d’oxygénation limitée).

8. La fonction de réponse hémodynamique • Phase d’hyper-oxygénation • Réponse précoce (“intial dip”) • Rebond final : “final undershoot” • Signal micro vasculaire • Signal macro vasculaire Généralement %DSmicro < %DSmacro, MAIS pas toujours.

9. Lien entre activité neurale et signal BOLD D’après Logothetis et al. Nature août 2001 Corrélation significative entre activité post-synaptique et activité hémodynamique mesurable en IRMf

10. Principes physiques de mesure en IRM

11. excitation des aimantations onde émise en retour mesurée résonance I.2Principe de la RMN En présence d’un champ magnétique, l’aimantation de certains noyaux (hydrogène, phosphore… ) s’oriente dans la direction du champ : champ magnétique produit par un aimant pas de champ magnétique L’aimantation résultante peut être mesurée en envoyant des ondes radio. L’aimantationrésonne et émet en retour une onde radio qu’on mesure :

12. RMN - Conditions initiales Application d'un champ magnétique statique B0 et apparition d'un moment macroscopique M0 B0 M0 MZ=M0 M^=0 z B0 Bascule du moment magnétique sous l'impulsion radiofréquence (ou champ tournant b1) MZ y b1 x

13. RMN – Signal mesuré B0 Fin de l'impulsion à 90° M^=M0 M^ y x Précession libre et retour à l'état initial B0 MZ T1 : Temps de repousse ou de relaxation longitudinal ie de croissance de MZ y M^ x T2 : Temps de relaxation transverse Décroissance de M^

14. Temps d’écho (TE) Impulsion à 180° Impulsion à 90° FID Signal d’écho 0 TE/2 TE/2 en phase (impulsion à 90°) t = 0 déphasés «retournés» (impulsion à 180°) t = TE/2 de nouveau en phase t = TE de nouveaudéphasés Echo de spin pour retarder l’instant de lecture du signal

15. Moment longitudinal Moment transverse T1 court T2 court T1 long T2 long t 0 t 0 TR ~ T1 TE ~ T2 Pondération enT1 Pondération en T2 (ou T2*) Contraste des images IRMf IRM anatomique D’après AL. Paradis 2001, Thèse Univ. Paris VI

16. Légère augmentation de la consommation O2, accompagnée d’un fort afflux de Sang oxygéné Activation cérébrale Effet BOLD=Blood Oxygenation Level-Dependent (Ogawa et al. 1990) Substance paramagnétique perturbe le champ magnétique local et modifie caractérisée par T2* M^ Produit de contraste intrinsèque : Oxyhémoglobine (HbO2): diamagnétique Désoxyhémoglobine (Hb) : paramagnétique Conséquence : augmentation de la concentration en sang oxygéné des vaisseaux proches des neurones actifs Les images BOLD sont pondérées en T2*

17. Construction des images 3D : codage spatial • Sélection de coupe Gradient de champ magnétique orthogonal au plan de coupe voulu (selon Oz) • Codage en fréquence (I) • Encodage de phase (II) 1 séquence d’acquisition doit inclure les différents types de codage (multi-coupes) Sur chaque coupe = (I) + (II) Valeur du champ Statique pendant La lecture B0 + G .x x Image 1D Signalémis/lu B0 reconstruite Transformée Axe de codage en de Fourier fréquence (x) Objet émetteur Axe Les protons vont précesser à différentes fréquences Les signaux associés sont séparés par transformée de Fourier

18. EPI Séquence EPI : principe Parcours du k-space Codage en fréquence selon x Encodage de phase selon y

19. + - Séquence EPI à écho de gradient:Imagerie ultra-rapide Temps derépétition inter-coupes B1 Impulsion à 90° (radiofréquence) + Sélection de coupe G Z - + Sélection d'une ligne G y - (encodage de phase) G Lecture d'une ligne x (codage en fréquence) Temps d'écho (TE) Signaux lus

20. Caractéristiques des séquences EPI • Imagerie ultra-rapide (pour 1 coupe, TA <100 ms) • Très bonne résolution spatiale (3 à 4 mm) • Résolution temporelle (TR ~1sec) : filtrage passe bas Artéfacts d’acquisition en IRMf : Perte de signal dans régions orbito-frontales & pôles temporaux à cause de la présence d’une interface entre les tissus à forte composante aqueuse et l’os (atténuation du signal pondéré en T2*) Distorsions géométriques dues à la contrainte de rapidité : écrasement ou élongation dans la direction d’encodage de phase

21. Fantôme de Fourier Petite galerie des horreurs d’artéfacts Perte de signal localisées Cortex orbito-frontal Pôle temporal Distorsions par rapport à l’anatomie Avant correction Après correction

22. Paradigmes expérimentaux en IRMf

23. Dessins en bloc = trial of one type (e.g., face image) = trial of another type (e.g., place image) Hyp : Puisque la fonction de réponse hémodynamique opère comme une filtre passe bas sur la réponse neurale, la résolution temporelle de l’IRMf est limitée

24. Hypothèse d’une dynamique d’activation stable Pour les dessins en bloc, on suppose que l’effet BOLD reste constant à travers les périodes d’intérêt. La réponse BOLD est transitoire et de plus, elle peut varier selon les régions du cerveau, la durée du stimulus et peut-être même selon le type de stimulus. Price et al. (1999) Neuroimage, 10, 36 – 44.

25. Hypothèse d’une dynamique d’activation stable Price et al. 1999, Neuroimage, 10, 36 – 44.

26. Quelles sont les limites temporelles ? • Quelle est le stimulus le plus bref que l’IRMf peut détecter ? • Blamire et al. (1992) – 2 sec • Bandettini (1993): 0.5 sec • Savoy et al (1995): 34 msec Avec suffisamment d’essais moyennés, tout semble possible On suppose que la forme de la HRF est prédictible. Les potentiels évoqués (ERPs) s’obtiennent en moyennant des petites réponses sur un grand nombre d’essais. Peut on faire la même chose avec l’IRMf ?

27. Paradigmes en blocs vs événementiels Source: Buckner 1998

28. Pourquoi un dessin événementiel en IRMf ? • Avantages : • plusieurs types d’essais par session – la randomisation intra-session devient possible • Meilleur contrôle temporel • Recherche des activations dues à un type spécifique d’essais (habituellement la moyenne de plusieurs essais) • Inconvénients : • RSB plus faible donc plus faible variation de signal entre condition (~ 50 – 100 essais par condition) • dessin et analyse plus complexes (eg questions de ligne de base et timing)

29. Applications possible de l’IRMf événementielle • priming visuel et la reconnaissance d’objets – activations spécifiques à l’objet “amorcé”ou recherche des activations avant et après la reconnaissance (i.e., événements très longs ). (e.g., James, T. et al. (2000) Current Biology, 10, 1017-1024 and James, T. et al. (1999) Neuroreport, 10, 1019-1023).  • Exploration de composantes spécifiques à une tâche– e.g., préparation visuelle (saccades) (e.g., Connolly, J., et al. (in press) Nature Neuroscience) • Exploration de la dynamique des activations (changement au cours du temps) • Recherche sur la mémoire – e.g., idéal pour explorer la remémorisation et l’oubli – quelque chose qui est impossible avec des dessins en blocs • Et bien d’autres choses encore …

30. vert = 3-2 Synchroniser la réponse à chaque essai sur le début de l’essai Linéarité de la réponse BOLD Dale & Buckner, 1997 Linéarité : “Les réponses s’ajoutent elles vraiment ?” rouge =2-1 Pas complètement linéaire mais bonne approximation

31. IRMf événementielle rapide • En IRMf événementielle lent, on attend que la HRF retourne à sa ligne de base après chaque essai • Pour l’IRMf événementielle rapide, les essais (ou les événements) arrivent vraiment de manière aléatoire comme dans une étude comportementale et la HRF doit être deconvoluée après coup puisque les réponses sont mélangées • La puissance est encore plus importante – les differencesen % de variation de signal étant plus faible qu’en IRMf événementielle lent • 2points cruciaux dans le choix du dessin: • s’assurer que toutes les combinaisons possibles d’essais sont utilisées (i.e., chaque type d’essai précède et suit par chaque autre type un nombre égal de fois • décaler les ISI – des ISIs aléatoires sont cruciaux pour une déconvolution de la HRF en post-traitement

32. Avantages des dessins événementiels • Flexibilité et randomization • élimine la prédictabilité des dessins en bloc • supprime les effets d’anticipation • Tri des essais a posteriori • (e.g., corrects vs. incorrects, conscients vs. inconscients, éléments remémorisés vs. oubliés, TRs lent vs. rapide) • Permet de faire de l’amorçage (priming) • Evénements rares ou imprédictibles peuvent être mesurés • e.g., P300 • Permet d’analyser la dynamique de la réponse • Dissocier les artéfacts de mouvement des activations • Dissocier les composantes des tâches de délai • Chronométrie mentale Source: Buckner & Braver, 1999

33. time Analyse des données en IRMf

34. ? Data analysis …a voxel by voxel hypothesis testing approach • reliably identify regions showing a significant experimental effect of interest • Key concepts • Type I error • significance test at each voxel • Parametric statistics • parametric model for voxel data, test model parameters • No exact prior anatomical hypothesis • multiple comparisons • Statistical Parametric Mapping • General Linear Model • Theory of continuous random fields

35. Adjusted signal Your question: a contrast • General Linear Model • Linear fit • statistical image Design matrix images Spatial filter realignement & coregistration Random Field Theory smoothing normalisation Statistical Map Uncorrected p-values Anatomical Reference Corrected p-values

36. Epoch fMRI • 7s RT – interscan interval • 84 scans – images 16–99 • 1 session • 1 condition/trial: words • Deterministic design: Fixed SOA of 12 scans (42s) • Epoch design • First trial at time 6 scans, 6 scans / words epoch SPM parameters(event terminology) (50, -40, 8) — Primary Auditory Cortex Example epoch fMRI activation dataset:Auditory stimulation • Single subject • RH male • Conditions • Passive word listening • Bisyllabic nouns • 60wpm • against rest • Epoch fMRI • rest & words • epochs of 6 scans • 42 second epochs • 7 BA cycles experiment was 8 cycles: first pair of blocks dropped • BABABABABABABA • last 84 scans of experiment images 16–99 • ~10 minutes scanning time

37. time One voxel = One test (t, F, ...) amplitude • General Linear Model • Fitting • statistical image Statistical image (SPM) Temporal series fMRI voxel time course

38. Voxel statistics… • parametric • one sample t-test • two sample t-test • paired t-test • Anova • AnCova • correlation • linear regression • multiple regression • F-tests • etc… • non-parametric?  later • all cases of theGeneral Linear Model • assume normality (/ ) can account for temporal autocorrelation

39. Box car regression : design matrix… data vector (voxel time series) error vector parameters design matrix a = ´ + m ´ Y = X b + e

40. …design matrix = the betas (here : 1 to 9) error vector parameters design matrix data vector a m b3 b4 b5 b6 b7 b8 b9 = + ´ = + Y X b e

41. 0 0 0 0 1 0 0 1 1 -1 0 0 Modèle linéaire général • Matrice de dessin • Ensemble de fonctions modélisant la réponse BOLD attendue aux différentes conditions expérimentales Estimation des paramètres b du modèle • Minimise l’erreur quadratique • Non biaisé b3 b4 b5 b6 9 ´ = + e Y = X ´ b + Contrastes et tests : • F : Information apportée par une ou plusieurs combinaisons de régresseurs • T (contrastes) : Comparaison des paramètres estimés Exemple:

42. …fitted raw fMRI time series adjusted for global & low Hz effects fitted box-car scaled for global changes fitted “high-pass filter” residuals

43. Y = X  +  ^  Multivariate perspective… voxels ? ? =  + parameters design matrix errors data matrix scans s2 variance parameterestimates Predicted data   residuals  estimated variance = estimatedcomponentfields “Image regression”

44. Y = X + e ^ ^ 0  F-test image estimated var s0 estimated var s - = estimated var s “Image test” Multivariate perspective… voxels parameterestimates =  + residuals data matrix scans voxels parameterestimates =  + residuals data matrix scans Y = X0 + e0

45. When do we get surprised ? • Surprise? • high voxel values • voxel level inference • big suprathreshold clusters (need to choose a threshold here !) • cluster level inference • many suprathreshold clusters, or many big supra threshold clusters • set level inference • high mean square voxel values • omnibus inference - cf MLM t59

46. p = 0.05 Gaussian10mm FWHM (2mm pixels) Multiple comparisons : Why?

47. 5mm 10mm 15mm The “Bonferroni” correction… Suppose N independent tests (eg at each voxel i ) : a : threshold that we are looking for P(max(ti) > ta) = ‘ type I error ’ = a (exemple : a = 5%, N = 50k) P(max(ti) > ta) = 1 - P(t1 < ta)P(t1 < ta) ... P(tN < ta) = 1 - (1-a)N => a = 1 - (1-a)1/N =~ a/N (eg : a = 10-6 ) Independent : a = 1- (1-a)1/N Completely dependant : a = a Dependant : a = ? N ? - Dependance ?

48. Application en IRMf événementielle

49. étude du langage(Pallier et al. 2002) Activations fonctionnelles superposées à l’anatomie Carte SPM p-value corrigée Analyse de groupe Matrice de dessin expérimental

50. Détails sur la matrice de dessin