Epidemiología y demografía sanitaria Bloque de epidemiología

1. Epidemiología y demografía sanitaria Bloque de epidemiología Tema 12 Estudios experimentales o de intervención Dr. Esteve Fernández

2. ¿Qué queremos aprender? • El concepto y tipos de estudios de intervención. • Las características del diseño de los estudios de intervención: selección de participantes, aleatorización, aplicación de la intervención (enmascaramiento) y seguimiento de los participantes • La aplicación de las medidas de asociación e impacto en los estudios de intervención. • Las aplicaciones, ventajas y limitaciones de los estudios de intervención.

3. Estructura de la sesión • Concepto, uso y tipos. • Pasos en la realización de un ensayo clínico. • Selección de los participantes. • Medida de las variables basales. • Aleatorización. • Aplicación de la intervención y seguimiento • Medida de variables de resultado • Análisis de datos. • Ventajas y limitaciones. • Principios éticos • La declaración CONSORT

4. Materiales para el aprendizaje • 0. (Diapositivas de la lección) • Lectura recomendada • Capítulo 12 libro Piédrola Gil y capítulo6 libro Gordis • Lecturas complementarias • Capítulos 14 de Martínez-Navarro y artículos Aula Global

5. Concepto, uso y tipos

6. ¿Cómo estudiamos en personas… … si un nuevo fármaco es eficaz? … si una técnica quirúrgica es mejor que otra? … si vacunar previene la enfermedad? … si detectar precozmente una enfermedad salva vidas?

7. Experimentales Observacionales Ensayo clínico Ensayo de campo Cohortes Híbridos Analíticos Ensayo comunitario Casos y controles Estudios ecológicos antes-después Transversal Descriptivos Serie de casos Ecológicos

8. Definición Estudio en el que el investigador introduce el elemento que se quiere valorar. Los estudios de intervención son estudios de cohortes prospectivos (la exposición se estudia desde el inicio) y experimentales

9. Ensayo del MRC (1948): estreptomicina y reposo en cama vs. reposo en cama en enfermos con TBC pulmonar. Asignación aleatoria. 107 pacientes: 52 grupo “reposo” y 55 grupo “estreptomicina”

10. Población diana Población elegible Mejoran No mejoran Mejoran No mejoran Estudio experimental o de intervención Tratados Sujetos de estudio Aleatorización No tratados

11. Tipos de estudios de intervención según el ámbito en que se realizan • ensayo clínico • Estudios para evaluar la eficacia de las intervenciones • (procedimientos terapéuticos: medicamentos, técnicas….) • ensayo de campo o preventivo • Estudios para evaluar la eficacia de las intervenciones • preventivas aplicadas individualmente • estudio de intervención comunitaria • Estudios para evaluar la eficacia de las intervenciones • preventivas aplicadas a grupos o poblaciones

12. Ensayo clínico (terapéutico) [clinical trial] • ensayo fase I: comportamiento del fármaco en voluntarios sanos (farmacocinética, farmacodinámica, tolerancia,…) • ensayo fase II: eficacia del fármaco en pacientes, sin grupo control • ensayo fase III: eficacia del fármaco en un grupo de pacientes en comparación con otro tratamiento en un grupo control • ensayo fase IV: en pacientes que toman el fármaco (postcomercialización) para evaluar su seguridad y efectividad

13. Tipos de estudios de intervención según la asignación de la intervención • Asignación aleatoria: estudios experimentales • paralelos: dos o más grupos seguidos a lo largo • del tiempo, en el que uno actúa como control • cruzados: con dos ramas, los grupos experimental • y control se intercambian tras una fase de descanso • Asignación no aleatoria: estudios cuasiexperimentales • sin grupo control • con grupo control • – paralelos • – pre-post • – control histórico Mariscal y Delgado, 2005

14. Pasos en la realización de un ensayo clínico aleatorizado

15. Pasos en la realización de un ensayo clínico aleatorizado • Selección de los participantes. • Medida de las variables basales. • Aleatorización. • Aplicación de la intervención. • Medida de variables de resultado • Análisis de datos.

16. Medida variables de resultado Intervención Selección participantes Aleatorización Medidas basales Análisis de datos Tratados Mejoran No mejoran Sujetos de estudio Aleatorización Mejoran No mejoran No tratados Estudio experimental o de intervención

17. Selección de los participantes

18. Pacientes diana Pacientes elegibles Pacientes del estudio Objetivo: seleccionar los pacientes más adecuados para responder la pregunta de investigación • Criterios de inclusión • características clínicas o • personales • equilibrio entre generabilidad y • validez interna • Criterios de exclusión • contraindicaciones con el • tratamiento, con el cumplimiento • (aumentar viabilidad del estudio)

19. Medida de variables basales

20. VARIABLES PACIENTES 1º: Medida de variables  elegibilidad Criterios de inclusión y exclusión 2º: Otras medidas para – establecer sujetos a quien generalizar – verificar la eficacia de la aleatorización – descartar que el desenlace esperado al inicio del estudio – registrar otros predictores u otras variables relacionadas

21. Aleatorización

22. Aleatorización – Asignación al azar Randomization – Random allocation Proceso de asignación al azar del tratamiento a recibir por los pacientes, configurando dos grupos: – pacientes que reciben el nuevo tratamiento o nueva intervención (grupo tratamiento) – pacientes que reciben un tratamiento conocido o placebo

23. ¿Por qué aleatorizamos? Para conseguir una distribución homogénea de los predicotres, conocidos o no, de la variable de resultado (y prevenir sesgos y confusión). Si tras la intervención (tratamiento) los grupos difieren en el resultado (curación) la única variable explicativa será el tipo de tratamiento, ya que el resto de variables se distribuye por igual en ambos grupos.

24. Borràs et al. BMJ. 2001

25. Tipos de aleatorización • - Aleatorización simple (números aleatorios) • - Aleatorización por bloques • - Aleatorización estratificada • Características de una correcta aleatorización • Lista de asignación realmente aleatoria • Aleatorización según el protocolo, sin interferencias

26. Aplicación de la intervención • Enmascaramiento • Placebo • Cumplimiento

27. Enmascaramiento Proceso por el que se oculta el tipo de tratamiento que el participante recibe en el ensayo Enmascaramiento • Abierto Simple Doble Triple • ciego ciego ciego Paciente Investigador Analista de datos

28. Utilidad del enmascaramiento • dificulta “cointervenciones” del paciente e • investigadores • previene factores de confusión tras la • aleatorización • previene sesgos de información (de medida) • en la variable de resultado pero el enmascaramiento no es siempre posible…

29. ¿Qué intervención hacemos en el grupo control? Opción 1: tratamiento habitual aceptado Opción 2: fármaco no activo de aspecto y características organolépticas similares al fármaco a evaluar (= placebo)

30. ¿Qué intervención hacemos en el grupo control? Opción 1: tratamiento habitual aceptado EFICACIA RELATIVA DEL FÁRMACO Opción 2: fármaco no activo de aspecto y características organolépticas similares al fármaco a evaluar (= placebo) EFICACIA ABSOLUTA DEL FÁRMACO

31. Cumplimiento terapéutico • Objetivo: asegurar el cumplimiento • tratamiento de administración sencilla • seleccionar participantes motivados • incluir “períodos de prueba” prealeatorización • informar de la importancia del cumplimiento • monitorizarlo analíticamente • La eficacia del fármaco no se puede demostrar si el cumplimiento no es satisfactorio

32. Seguimiento de las cohortes

33. Seguimiento • Objetivo: evitar pérdidas de participantes • Las pérdidas son frecuentes en: • ensayos de larga duración • ensayos con tratamientos crónicos • ensayos sobre eventos poco frecuentes • Se pueden prevenir pérdidas: • recoger información para localizar al paciente • procurar contactos frecuentes • usar poblaciones “cerradas” (poca movilidad)

34. Medida de las variables de resultado

35. Variables de resultado • Características de los participantes adecuadas para describir la eficacia del fármaco o intervención a evaluar. • Podemos tener: • variable resultado principal • variables resultado secundarias • Ej.: EC nuevo hipotensor (vs. fármaco conocido) • var result principal: TA • var result secundaria: morbilidad, • efectos adversos

36. Análisis de los datos

37. Análisis “por intención de tratamiento” • Análisis “por protocolo” Análisis de datos Similar a un estudio de cohortes Potenciales problemas: ¿y las pérdidas?, ¿y los cambios de grupo?

38. Análisis “por intención de tratar” (“aproximación pragmática”) Analizar los datos con los participantes en el grupo en que fueron asignados en la aleatorización, aunque no cumplieran con el tratamiento o cambiaran de grupo • Infraestima la eficacia del tratamiento • Acerca la evaluación a las condiciones habituales • Preserva los beneficios de la aleatorización

39. Análisis “por protocolo” (“aproximación explicativa o de eficacia”) Analizar los datos con los participantes cumplidores y en el grupo en que han acabado el ensayo • utilidad sólo para conocer la eficacia en pacientes que no han presentado efectos adversos • puede conducir a resultados erróneos (por confusión)

40. Recordatorio Medida de la asociación • Riesgo relativo (RR) RR = Incid curación fármaco / Incid curación control • con proporciones de incidencia • con densidades de incidencia • Odds ratio (OR) OR = odds curación fármaco / odds curación control

41. pero… La medida relativa (RR) no informa de la magnitud del efecto de la intervención 20% / 10%  RR=2 2% / 1%  RR=2 Informa mejor del efecto de la intevención la diferencia de riesgos: 10% – 20%  DR= - 10% 1% – 2%  DR= - 1%

42. Estimación del efecto en los ensayos clínicos • Incidencia en el grupo de estudio (Ie) • Incidencia en el grupo control (Ic) • Riesgo relativo: Ie / Ic • Reducción absoluta del riesgo (RAR): Ic - Ie • Reducción relativa del riesgo (RRR): (Ic - Ie) / Ic • Nº personas a tratar para curar (evitar) un caso (Number Needed to Treat) = NNT= 1 / (Ic - Ie)

43. EjemploECC para valorar si una atención intensiva previene los episodios de neuropatía en pacientes diabéticos (en comparación con el régimen de atención habitual) • Incidencia (%) de episodios de neuropatía en pacientes diabéticos: • asignados a tratamiento intensivo: 2,8% • asignados a la atención habitual (control): 9,6%

44. Reducción Absoluta del Riesgo RAR= 9,6 - 2,8 = 6,8 El tratamiento intensivo de diabetes reduce el riesgo de neuropatía en 6,8 puntos de % • Reducción Relativa del Riesgo RRR= (9,6 - 2,8) / 9,6 = 71% El tratamiento intensivo de diabetes reduce el riesgo de neuropatía en un 71 % • Número de Pacientes a Tratar NNT = 1 / RAR = 1 / 0,068 = 14,7 Se necesita tratar a 15 diabéticos para evitar un caso de neuropatía.

45. Una pregunta:¿Cuál es la relación entre el RR y la RRR?

46. Limitaciones y ventajas

47. Limitaciones • Relativamente costoso en tiempo y dinero • Poco útil para algunas preguntas de investigación (motivos éticos o de viabilidad) • Miden eficacia en condiciones más o menos ideales, con generalización limitada en muchas ocasiones • Aunque difícil, pueden ocurrir sesgos en su ejecución

48. Potenciales sesgos en la realización de un EC Rodríguez Artalejo et al. 2001

49. Ventajas • Prueba más sólida en que basar inferencias causales entre dos variables, gracias a la aleatorización …. siempre y cuando sean de calidad y estén bien publicados  declaración CONSORT

50. Principios éticos