A Importância da Imunogenética no Contexto dos Transplantes

1. A Importância da Imunogenética no Contexto dos Transplantes Profa. Dra. Valéria Sperandio Roxo Laboratório de Imunogenética e Histocompatibilidade Universidade Federal do Paraná

2. O que é a Imunogenética?

3. IRIS: Immunogenetic related information source • Número de genes com função imune: 1562 • Número total de genes (LocusLink): 21389 • Porcentagem de genes do genoma humano relacionados com a imunidade: 7,30% • Porcentagem do genoma imune associado com doenças:18,76%

4. Número de genes em cada categoria funcional • Genes da resposta inata: 656 • Genes da resposta adaptativa:432 • Genes da inflamação: 320 • Genes de citocinas: 264 • Genes envolvidos na coagulação:114 • Genes envolvidos no processamento de antígenos:153

5. Os transplantes ao longo da História

7. James Blundell e a primeira tentativa de transfusão sangüínea-1818

8. A medula era administrada por via oral depois das refeições. Primeira tentativa de transplante de medula-1896

9. Primeiro transplante renal bem sucedido em 1954- Dr. Murray- Boston

10. Primeiro transplante de coração • Realizado em Cape Town, na África do Sul em 1967, pelo Dr. Christiaan Barnard,com uma sobrevida de 18 dias.

11. Os transplantes e a década de 60 • 1962: Primeiro transplante renal “post-mortem” • 1963: Primeiro transplante de pulmão • 1963-1964: Várias tentativas de xeno-enxertos • 1967: Primeiro transplante de fígado; primeiro transplante de pâncreas • Na década de 70: Primeiro transplante de medula óssea. • 1979: Primeiro TMO no Brasil, no Paraná

12. Transplante autólogo: no mesmo indivíduo

13. Transplante singênico: entre gêmeos idênticos

14. Transplante alogênico: entre indivíduos da mesma espécie aparentados ou não

15. Xeno-enxerto: entre indivíduos de espécies diferentes

16. Órgãos sólidos: (14100) Coração: 147 Córnea: 9848 Fígado: 930 Pâncreas: 85 Pulmão: 53 Rim: 2904 Rim/Pâncreas: 121 Figado/Rim: 12 Medula óssea (1032) TMO autólogo: 508 TMO alogênico aparentado: 461 TMO alogênico não aparentado: 63 Estatística dos transplantes do Brasil (2006)

17. Qual a relação entre a Genética e os transplantes? • “O principal obstáculo para o sucesso de um transplante é a resposta imune que o receptor monta contra o transplante (rejeição) ou que o doador monta contra o receptor (doença do enxerto vs. o hospedeiro)”. Estas respostas imunes são geneticamente determinadas.

18. Peter Gorer e George Snell (1936):O Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC ou CPH)

19. Enxertos de pele entre permitiram a identificação de um “locus” no cromossomo 7 chamado de H-2 responsável pela aceitação ou rejeição de tecidos transplantados.

20. A descoberta do MHC humano por Jean Dausset em 1954

21. Van Rood & Payne (1958)-anticorpos em soro de multíparas

22. Os antígenos leucocitários humanos (HLA): antígenos de histocompatibilidade

23. Antígenos HLA=Antígenos do MHC

25. A região mais conhecida e seqüenciada do nosso genoma-6p21.3

26. Região MHC de Classe I 2Mb/1 gene/20 kb. Genes HLA-A, HLA-B, HLA-C HLA-E, HLA-F,HLA –G

27. Região MHC de Classe II0.8Mb; 1 gene/40 kb. Genes de Classe II • HLA-DRA, HLA- DRB • HLA-DQA, HLA-DQB • HLA-DPA, HLA-DPB

28. Região do MHC de Classe III2.2 Mb; 1 gene/15 kb. TNF, LTA, C4,

29. Um novo conceito de MHC: (xMHC-extendend MHC)

30. Como são os genes HLA • Polialélicos • Polimórficos • Segregam em blocos denominados haplótipos • Expressão codominante

31. 1029 640 Class II Class I Número de alelos 649 128 350 91 26 34 3 a b1 a b a b A B C DR DP DQ http://www.anthonynolan.org.uk/HIG/index.html Julho 2008 Diversidade alélica dos genes HLA 725 alleles 1179 alleles

32. Certos tipos HLA são freqüentes em todos os grupos raciais HLA-A2; HLA-B35;HLA-DR15

33. Outros são mais freqüentes ou restritos a certos grupos raciais  HLA-B42 HLA-A24 HLA-A1  

34. A herança de haplótipos

35. A segregação dos genes HLA em haplótipos

37. Como são os produtos dos genes HLA? • São conhecidos como antígenos de histocompatibilidade • São glicoproteínas de superfície celular que se expressam em todas as células nucleadas (moléculas de Classe I) ou em células imunocompetentes (moléculas de Classe II) • Sua função biológica é apresentar peptídeos às celulas T CD8+ ou CD4+

38. As moléculas HLA de classe I e II

39. Os produtos dos genes HLA são moléculas de superfície que apresentam peptídeos antigênicos

42. Epítopos próprios

43. Epítopos reconhecidos como não próprios

44. Apresentação de antígenos exógenos por moléculas HLA de classe II

45. Apresentação de antígenos endógenos por moléculas HLA de classe I

46. O que é ser HLA compatível? É ser HLA idêntico, situação que ocorre entre gêmeos monozigóticos ou entre irmãos que herdam os mesmos haplótipos O que é ser HLA incompatível? É ser diferente....todo o resto... Os antígenos de histocompatibilidade no contexto dos transplantes

47. O que é ser HLA compatível?

48. O que é ser HLA não compatível? • O número de mismatches (diferenças) está diretamente relacionado com o sucesso do transplante. • Existem mismatches permissíveis? Como escolher o melhor doador?

49. Os 6 genes mais importantes no contexto de um transplante

50. A compatibilidade entre doador e receptor