Principali riferimenti normativi Linee guida ICH GCP Decreto Legislativo 211/2003

1. Schema sulla verifica delle Norme di Buona Pratica Clinica presso i Comitati etici e i siti sperimentali, secondo gli orientamenti europei in materia

2. Principali riferimenti normativi • Linee guida ICH GCP • Decreto Legislativo 211/2003

3. Linee guida ICH-GCP (D.M. 15 luglio 1997) -1.29 Ispezione L’effettuazione, da parte di una o più autorità regolatorie, di una revisione ufficiale di documenti, strutture, registrazioni e ogni altra risorsa considerata dall’autorità stessa collegata allo studio clinico; la revisione potrà aver luogo nel centro della sperimentazione, presso le strutture dello sponsor e/o della CRO, oppure in qualsiasi altra sede giudicata appropriata dalle autorità regolatorie.

4. D. Lvo 211/03 Articolo 15 ”Verifica dell’osservanza delle norme di buona pratica clinica e di fabbricazione dei medicinali in fase di sperimentazione” 1. Per verificare l'osservanza delle norme di buona pratica clinica e di buona prassi di fabbricazione, il Ministero della salute designa ispettori incaricati di ispezionare i luoghi interessati da una sperimentazione clinica e, in particolare, il centro o i centri in cui si effettua la sperimentazione, lo stabilimento di fabbricazione del medicinale in fase di sperimentazione, tutti i laboratori di analisi utilizzati nel corso della sperimentazione e/o i locali del promotore della sperimentazione, nonché le strutture comunque coinvolte in qualsiasi fase di attività connessa alle sperimentazioni.

5. Garantire i diritti, la sicurezza e il benesseredei soggetti in studio ObiettiviProteggere i pazienti che sono delle ispezioni trattati con farmaci autorizzati al GCP commercio Assicurare che i dati clinici siano credibili

6. Protezione dei pazienti/soggetti: -che partecipano alla sperimentazioni cliniche -che parteciperanno a sperimentazioni cliniche -che saranno trattati con medicinali autorizzati al commercio Direttamente, attraverso la valutazione dei consensi informati e dei pareri dei Comitati etici Indirettamente, attraverso la valutazione della credibilità dei dati

7. Come ottenere questi obiettivi? Programma nazionale GCP Ispezione di routine Ispezioni su richiesta (triggered)

8. Tipologia di ispezioni GCP • Centri sperimentali • Farmacie ospedaliere • Laboratori • Comitati etici • Sponsor • CRO

9. Ispezioni programmate • Includono generalmente l’ispezione presso due centri sperimentali, la sede dello sponsor ed una CRO collegata a tale sponsor • Richiesta ad uno sponsor selezionato di inviare la lista degli studi in corso e conclusi negli ultimi 6 mesi, le principali SOPs, l’organigramma della direzione medica

10. Ispezioni programmate (cont.) • Selezione di uno studio clinico e di un centro sperimentale • Importanza dello studio • Differenti aree terapeutiche • Fasi diverse • Localizzazione geografica • Annuncio dell’ispezione • Lettera agli ispettori • Lettera allo sponsor • Lettera allo sperimentatore, CE, direttore generale e • direttore sanitario della struttura

11. FASI DI UNA ISPEZIONE GCP • Preparazione • Conduzione • Elaborazione ed invio del report

12. Ispezione GCP ai centri sperimentali • PREPARAZIONE • A. Esame documenti capitolo 8 delle GCP: • Investigator’s brochure • Protocollo sperimentale, emendamenti • Approvazione C.E., delibera/autorizzazione autorità competente

13. Ispezione GCP ai centri sperimentali • Note relative alla gestione del farmaco • Rapporti di monitoraggio • Laboratori coinvolti • Contratti con CRO • B. Elaborazione ed invio del programma di ispezione • C. Ricerca, esame e studio di documenti relativi alla patologia in studio e di altre sperimentazioni condotte in materia

14. Ispezione GCP ai centri sperimentali • 2. CONDUZIONE • Revisione dell’Investigator’s File (§ 8 GCP) • Source data verification • Consensi informati • Gestione del farmaco

15. Ispezione GCP ai centri sperimentali • Investigator’s File • Raccolta dei documenti essenziali per la conduzione degli studi clinici (§ 8 GCP) • Permettono di valutare la conduzione di uno studio clinico e la qualità dei dati prodotti: • Prima dell’inizio della fase clinica dello studio • Durante la conduzione della fase clinica dello studio • Dopo il completamento o l’interruzione dello studio

16. Ispezione GCP ai centri sperimentali • Investigator’file • Protocollo sperimentale ed eventuali emendamenti, firmati • Investigator’s brochure e aggiornamenti • Approvazioni C.E., delibera autorità competente • Composizione C.E. • Assicurazione • Range dei valori di laboratorio e accreditamento • Contratto tra sperimentatore/istituzione e sponsor • Accordi firmati tra le parti • Note relative alla gestione del farmaco • Rapporto dello studio clinico

17. Ispezione GCP ai centri sperimentali Source Data Verification “Verifica della corrispondenza tra i source data e i dati registrati nelle CRF” § 1.11 Scheda Raccolta Dati (CRF) Un documento su supporto cartaceo, ottico, oppure elettronico progettato per registrare tutte le informazioni richieste dal protocollo che devono essere riferite allo sponsor relativamente a ciascun partecipante allo studio §1.51 Dati originali Tutte le informazioni contenute nelle registrazioni originali e nelle copie certificate delle registrazioni originali di referti clinici, osservazioni, o altre attività in uno studio clinico necessarie per la ricostruzione e la valutazione dello studio stesso.

18. Ispezione GCP ai centri sperimentali Gestione del farmaco sperimentale (IMP)

19. A.Ispezione di sistema Ispezione GCP ai Comitati etici B. Ispezione su una specifica sperimentazione

20. Ispezione GCP ai Comitati etici A. Ispezione di sistema Verifica delle procedure, composizione del C.E., compiti previsti dal regolamento, frequenza delle riunioni Controllo periodico delle sperimentazioni Rapporti con gli sperimentatori Rapporti con gli altri CE coinvolti nella stessa sperimentazione Studi non sponsorizzati

21. Ispezione GCP ai Comitati etici Modalità di sensibilizzazione degli sperimentatori per ottenere un CI sostanziale e non solo formale Valutazione delle reazioni avverse serie e inattese Registri delle sperimentazioni Verifica del collegamento all’Osservatorio nazionale sulle sperimentazioni cliniche e del suo utilizzo e alla banca dati europea EUDRACT Eventuali problemi di interpretazione della normativa vigente in materia

22. Ispezione GCP ai Comitati etici • B. Ispezione relativa ad una specifica sperimentazione • Verifica della documentazione prevista ai sensi delle GCP/ICH e della normativa vigente in materia: • Protocollo clinico ed eventuali emendamenti • Investigator’Brochure ed eventuali aggiornamenti • Consenso informato • Assicurazione dello studio

23. Ispezione GCP ai Comitati etici • Approvazione del protocollo da parte del CE del centro coordinatore • Approvazione del protocollo da parte del CE competente • Autorizzazioni da parte delle autorità competenti • Rapporti intermedi od annuali da parte dello sperimentatore • Informazioni sul pagamento per i volontari sani (se applicabile) • Comunicazione di eventuali reazioni avverse serie e inattese

24. Ispezione GCP ai centri sperimentali e ai Comitati etici 3.ELABORAZIONE ED INVIO DEL REPORT Il report è preparato dal team ispettivo con la supervisione del lead inspector. Elencazione dei “findings”: Critici: Condizioni, pratiche, processi o deviazioni dalle GCP che influiscono negativamente sui diritti, sul benessere, sulla sicurezza e salute dei soggetti e/o sulla qualità e integrità dei dati. Inottemperanza a rilevanti requisiti normativi.

25. Ispezione GCP ai centri sperimentali e ai Comitati etici Maggiori: Condizioni, pratiche o processi che potrebbero influire negativamente sui diritti, sul benessere, sulla sicurezza e salute dei soggetti e/o sulla qualità e integrità dei dati. Deviazioni maggiori sono deficienze serie e violazioni dirette alleGCP nonché inottemperanza ad altri requisiti normativi. Minori: Condizioni, pratiche o processi che non dovrebbero influire negativamente sui diritti, sul benessere, sulla sicurezza e salute dei soggetti e/o sulla qualità e integrità dei dati.

26. Il report, nei casi di ispezione al centro sperimentale, è inviato: • Sperimentatore • Comitato etico • Direttore Generale, Direttore Sanitario e Scientifico (ove applic.) • Direttore Farmacia Ospedaliera (ove applic.) • Direttore del Laboratorio (ove applic.) • Sponsor (versione modificata)