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Linee guida nel trattamento dell’ipertensione arteriosa

Linee guida nel trattamento dell’ipertensione arteriosa. Pietro Michele Saporito Dir. I° Livello di Cardiologia Cuorgne’. Quali pazienti, quali trattamenti, con quali obiettivi.

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Linee guida nel trattamento dell’ipertensione arteriosa

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  1. Linee guida nel trattamento dell’ipertensione arteriosa Pietro Michele Saporito Dir. I° Livello di Cardiologia Cuorgne’

  2. Quali pazienti, quali trattamenti, con quali obiettivi

  3. Gli studi clinici controllati indicano che, in un periodo di tempo relativamente limitato (3-5 anni),la riduzione DELLA PRESSIONE ARTERIOSA arteriosa è il principale determinantedell’efficacia della terapia farmacologica antipertensiva, soprattutto nei pazienti ad alto rischio.

  4. Un ottimale controllo pressorio richiede strategie che • abbassino la pressione efficacemente e uniformemente per tutte le 24 ore del giorno • mantengano il fisiologico andamento circadiano della pressione • non aumentino la variabilità pressoria

  5. OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO IPOTENSIVO L’obiettivo primario del trattamento del pz. iperteso è quello di ottenere la massima riduzione del rischio cardiovascolare globale a lungo termine. E’ perciò richiesto il trattamento di tutti i fattori di rischio reversibili identificati, una gestione appropriata delle condizioni cliniche associate, oltre al trattamento dell’ipertensione stessa

  6. Prima del trattamento farmacologico: consigliare leMODIFICHE DELLO STILE DI VITA • L’abolizione del fumo • Il calo ponderale • La riduzione del consumo di alcolici, se eccessivo • L’esercizio fisico • La dieta iposodica • Incremento di apporto alimentare di frutta e verdura • Riduzione dei grassi totali alimentari

  7. Dietary salt intake and blood pressureKaplan Prevalenza di ipertensione Soglia del sodio Apporto sodico, mEq/die JAMA 1984

  8. PA sistolica mmHg Assunzione di alcool ml/die

  9. Linee guida ESH/ESC 2007 Obiettivi del trattamento .Ipertensione non complicata:<140/90 .Ipertensione + diabete, stroke, IMA, IRC, proteinuria <130/80

  10. I cardini della terapia C: calcio antagonisti A: ACE-inibitori B D A C B: b-bloccanti D: diuretici

  11. È necessario associare numerosi farmaci per ottenere un adeguato controllo pressorio Numero medio di farmaci antipertensivi Studio Target pressorio (mmHg) 1 2 3 4 UKPDS PAD < 85 ABCD PAD < 75 MDRD PAM < 92 HOT PAD < 80 AASK PAM < 92 IDNT PAS/PAD 135/85 PAD, pressione diastolica; PAS, pressione sistolica; PAM, pressione arteriosa media; UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study; ABCD, Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease; HOT, Hypertension Optimal Treatment; AASK, African American Study of Kidney Disease; IDNT, Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial

  12. Associazioni PA >140/90 con 3 farmaci

  13. IPERTENSIONE ARTERIOSAQuale terapia?

  14. ASSOCIAZIONI NON RAZIONALI • b-bloccanti + ACE-I: sono razionali solo in caso di CAD e/o HF.Nell’ipertensione non hanno effetto ipotensivo additivo perché agiscono su RAS • a-bloccanti + clonidina: per interazione negativa su effetto ipotensivo • b-bloccanti + clonidina • b-bloccanti + CAA non diidropiridinici (verapamil, diltiazem): pericolosa

  15. QUANDO INIZIARE LA TERAPIA COMBINATA? REGOLA DEL 20/10 La terapia combinata è indicata per valori di PA >20/10 mmg rispetto al target pressorio e consente di ottenere: • 35-40% eventi cerebrovascolari • 20-25% IMA • 50% scompenso

  16. IPERTENSIONE RESISTENTE ALLA TERAPIA

  17. Ipertensione da cause secondarie • Scarsa compliance alla terapia • Assunzione di farmaci che aumentano la pressione • Incapacità di modificare lo stile di vita: • . incremento ponderale • . elevato consumo di bevande alcoliche • Ipervolemia plasmatica: • . terapia diuretica inadeguata • . insufficienza renale progressiva • . elevato introito alimentare di sodio • Ipertensione ambulatoriale isolata (da camice bianco) • Mancato utilizzo di bracciali di dimensioni adeguate in pazienti con arti voluminosi

  18. Se si verifica un mancato calo notturno della PA (non dippers) CONSIDERARE POSSIBILITA’ DI OSAS

  19. Il grande pericolo di chi russa si chiama Osas (Obstructive Sleep Apnea Sindrome)

  20. STRATEGIE TERAPEUTICHE Nella maggior parte dei casi il trattamento dovrebbe essere iniziato gradualmente e valutato nell’arco di alcune settimane A seconda dei valori pressori di base e della presenza o meno di altri fattori, è ragionevole iniziare la terapia con uno o due farmaci, entrambi a basso dosaggio E’ probabile che per raggiungere il target pressorio sia necessario l’impiego di una terapia di associazione tra due o più farmaci. .

  21. Un solo farmaco a basso dosaggio Combinazione di due farmaci a basso dosaggio Farmaco precedente a pieno dosaggio Nuovo farmaco a basso dosaggio Combinazione precedente a piena dose Aggiungere un terzo farmaco a bassa dose Monoterapia a pieno dosaggio Combinazione di 3 farmaci alle dosi efficaci Combinazione di 2-3 farmaci STRATEGIE TERAPEUTICHE Considerare: i livelli pressori in assenza di terapia L’assenza o presenza di TOD e FR Obiettivo non raggiunto Obiettivo non raggiunto

  22. La riduzione della pressione arteriosa riduce, ma non normalizza, il rischio cardiovascolare.

  23. Tuttigli infarticardiaci Tuttigli ictus Mortalitàcardiovascolare Mortalitàtotale Eventi nei pazienti dello studio HOT divisi secondo la stratificazione del rischio fatta dall’OMS/ISH RR CI p 1,58 1,45-1,72 <0,0001 1,38 1,18-1,61 <0,0001 1,60 1,41-1,82 <0,0001 1,79 1,56-2,05 <0,0001 1,51 1,38-1,66 <0,0001 20 15 RischioMedioAltoMolto alto Eventi per 1.000 pazienti/anno 10 5 0 Eventicardiovascolarimaggiori A parità di controllo pressorio i pz a rischio CV elevato hanno una maggior incidenza di eventi Zanchetti A et al. J Hypertens 2001; 19: 819-825

  24. QUINDI • Nella terapia a lungo termine la riduzione dei valori pressori non è la sola misura terapeutica necessaria per ridurre il rischio CV del paziente iperteso MA • Bisogna considerare sempre il danno d’organo e le patologie associate

  25. Danno d’organo ed eventi clinici nell’ipertensione Vasculopatie Disfunzione endoteliale (ATS) Ipertrofia & fibrosi vascolare Ipertensione Ipertrofia del ventricolo sinistro, rimodellamento, fibrosi, infarto, scompenso GFR, creatininemia, microalbuminuria, proteinuria, insufficienza renale GFR = tasso di filtrazione glomerulare

  26. Rimodellamento ventricolare Ipertrofia ventricolare sinistra • Mortalità • Eventi coronarici • Stroke • Insufficienza cardiaca • Tutti gli eventi cardiovascolari

  27. RWT < 0,44RWT ≥ 0,44 Eventi cardiovascolari in rapporto alle variazioni della geometria del ventricolo sinistro N° pazienti 424; Follow-up 2-18 anni, media 6,4 anni 1° terzile(IMVS < 91 g/m2) 2° terzile(IMVS 91-117 g/m2) 3° terzile(IMVS > 117 g/m2) 40 * ** 30 Eventi cardiovascolari (%) 20 ** * ** 10 * 0 75 ± 11g/m2 79 ± 9g/m2 104 ± 7g/m2 104 ± 8g/m2 141 ± 21g/m2 149 ± 32g/m2 * vs geometria eccentrica; ** vs 1° terzile di geometria eccentrica RWT: ispessimento relativo della parete IMVS: indice di massa ventricolare sinistra Muiesan et al. Hypertension 2004

  28. Gli ipertesi in cui si ottiene una regressione dell’IVS mostrano una riduzione del 59% del rischio di future complicanze CV maggiori, che è indipendente dai valori di PA

  29. Quali farmaci sono più efficaci nel ridurre l’Ipertrofia ventricolare sx?

  30. Terapia antipertensiva e ipertrofia vsx RECENTI TRIALS clinici • RACE ( ramipril vs atenololo ) • PRESERVE ( enalapril vs nifedipina ) • LIVE ( indapamide vs enalapril ) • LIFE ( losartan vs atenololo ) • SILVHIA ( irbesartan vs atenololo ) • CATCH ( candesartan vs enalapril ) • GOAT ( idroclorotiazive vs candesartan)

  31. Terapia antipertensiva e ipertrofia ventricolare sinistra * 20 15 * * Riduzione della massa ventricolare sinistra (%) 10 5 0 Diuretici Beta-bloccanti Calcioantagonisti ACE inibitori Antagonisti dei recettoridell’angiotensina II * p < 0,05 vs Beta-bloccanti Klingbeil et al. Am J Med. 2003

  32. Vasocostrizione • Proliferazione cellulare • Ritenzione di Na/H2O • Attivazione simpatica • Aldosterone Vie non-ACE(e.g., chimasi) Angiotensinogeno Angiotensina I AT1 renina Angiotensina II ACE AT2 • Vasodilatazione • Inibizione della proliferazione • Chinine Frammenti inattivi Bradichinina Sistema-renina-angiotensina-aldosterone

  33. Angiotensin IIDirect and indirect effects in target-organ damage Angiotensin II Vascularremodelling Stroke LVH Fibrosis Remodelling Apoptosis AT1receptor Arrhythmia Heart failure MI Death  Glomerular filtration rate Proteinuria/albuminuria Glomerulosclerosis  Aldosterone release Renal failure Vasoconstriction Vascular hypertrophy Endothelial dysfunction Atherosclerosis Hypertension Thrombosis

  34. Ipertensione Ipertensione arteriosa e continuum cardiovascolare Ipertensione Disfunzione diastolica I V S Scompenso cardiaco Morte Danno Fumo Dislipidemia Diabete Obesità Disfunzione sistolica I M A Scompenso clinicamente manifesto Disfunzione ventricolare subclinica Rimodellamento VS normale Anni Anni o mesi C O N T I N U U M C A R D I O V A S C O L A R E Sistema RAA Dzau, Braunwald et al, 1991 (mod.)

  35. Farmaci a confronto

  36. Confronto tra Trattamento Basato su ACE-I con quello Basato su Diuretici o Beta-bloccanti A favore degli ACE-I A favore di diuretici o beta-bloccanti RR (IC 95%) 1,05 (0,92-1,19) 1,00 (0,88-1,14) 0,92 (0,77-1,09) 1,00 (0,93-1,08) 1,00 (0,87-1,15) 1,03 (0,93-1,14) Evento Ictus Coronaropatia Scompenso cardiaco Eventi CV Decessi CV Mortalità totale 0,5 1,0 2,0 Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, Lancet 2000

  37. Confronto tra Trattamento Basato su Calcio-Antagonisti con quello Basato su Diuretici o Beta-Bloccanti A favore dei Ca-antagonisti A favore di diuretici o beta-bloccanti Evento Ictus Coronaropatia Scompenso cardiaco Eventi CV Decessi CV Mortalità totale RR (IC 95%) 0,87 (0,77-0,98) 1,12 (1,00-1,26) 1,12 (0,95-1,33) 1,02 (0,95-1,10) 1,05 (0,92-1,20) 1,01 (0,92-1,11) 0,5 1,0 2,0 Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, Lancet 2000

  38. Confronto di terapie aggressive verso terapie standard Obiettivo PAD < 85 mmHg vs PA più elevate A favore PAD >85 mmHg A favore PAD < 85 mmHg ictus 247 / 13521 137 / 6887 0.94 (0.76-1.15) 247 / 13521 137 / 6887 0.94 (0.76-1.15) CHD 249 / 13521 172 / 6887 0.78 (0.65-0.94) 249 / 13521 172 / 6887 0.78 (0.65-0.94) scompenso 55 / 13521 48 / 6887 0.65 (0.45-0.96) 55 / 13521 48 / 6887 0.65 (0.45-0.96) 641 / 13521 386 / 6887 0.88 (0.78-0.99) Eventi CV 641 / 13521 386 / 6887 0.88 (0.78-0.99) Morti CV 272 / 13521 156 / 6887 0.90 (0.75-1.10) 272 / 13521 156 / 6887 0.90 (0.75-1.10) 545 / 13521 293 / 6887 0.96 (0.84-1.11) 545 / 13521 293 / 6887 0.96 (0.84-1.11) Mortalità totale 0.25 0.5 1.0 2.0 4.0 0.25 0.5 1.0 2.0 4.0 Rischio Relativo Relative risk Trials: ABCD, HOT, UKPDS

  39. VALUE: studio condotto su 14.400 pazienti ipertesi di età >50 anni con CAD o FR per CAD, trattati con valsartan vs amlodipina Fattori di rischio associati Patologie associate Creatininemia aumentata IVS 3,6 6,1 IVS 12,2 Arteriopatia periferica 13,9 Proteinuria 22,5 Fumatore ICTUS 24,0 19,8 Diabete 31,6 Coronaropatia 45,8 Ipercolesterolemia 33,3 0 10 20 30 40 0 10 20 30 40 50 Pazienti (%) Pazienti (%) IVS = Ipertrofia Ventricolare Sinistra Kjeldsen SE, Julius S et al. Blood Press 2001; 10: 83-91

  40. Studio VALUE: Andamento della Pressione Arteriosa Julius S et al. Lancet Giugno 2004; 363 PAS nel tempo, per gruppo di trattamento 155 Valsartan (N= 7649) Amlodipina (N= 7596) 150 4,3 mmHg mmHg 145 140 135 Basale 1 2 3 4 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 (o visita finale) Mesi PAD nel tempo, per gruppo di trattamento 90 2,5 mmHg Valsartan (N= 7649) Amlodipina (N= 7596) 85 mmHg 80 75 Basale 1 2 3 4 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 (o visita finale) Mesi

  41. VALUE: Hazard Ratios per le analisi prespecificate Hazard Ratio Valsartan/Amlodipina Eventi cardiaci combinati Mortalità cardiaca Morbidità cardiaca Infarto Scompenso cardiaco Ictus Mortalità totale Incidenza di diabete 0,5 1 2 A favore di Valsartan A favore di Amlodipina Julius S et al. Lancet 2004

  42. VALUE: infarto miocardico fatale e non fatale Il 79% della differenza nell’incidenza di infarto miocardico si è manifestata nei primi due anni Valsartan Amlodipina HR = 1,19; 95% Cl = 1,02-1,38; p = 0,02 Julius S et al. Lancet 2004

  43. Ictus Diabete No diabete Totale (p omog = 0,05) 143/2.226 253/6.188 173/2.793 342/6.153 -2,1/-0,9 -1,4/-0,6 0,96 (0,77-1,19) 0,74 (0,63-0,86) 0,87 (0,70-1,08) Coronaropapia Diabete No diabete Totale (p omog = 0,37) 150/2.226 285/6.188 206/2.793 269/6.153 -2,1/-0,9 -1,4/-0,8 0,92 (0,72-1,17) 1,05 (0,89-1,24) 1,00 (0,83-1,19) Scompenso cardiaco Diabete No diabete Totale (p omog = 0,002) 181/1.916 121/4.019 346/2.507 106/3.979 -2,0/-0,9 -0,8/-0,0 0,70 (0,59-0,83) 1,13 (0,87-1,46) 0,79 (0,66-0,95) Eventi cardiovascolari maggiori Diabete No diabete Totale (p omog = 0,94) 538/2.226 601/6.186 741/2.793 666/6.153 -2,1/-0,9 -1,4/-0,6 0,90 (0,82-0,99) 0,90 (0,81-1,00) 0,90 (0,84-0,97) Mortalità cardiovascolare Diabete No diabete Totale (p omog = 0,79) 214/2.226 277/6.186 259/2.793 289/6.153 -2,1/-0,9 -1,4/-0,6 0,99 (0,77-1,28) 0,95 (0,81-1,12) 1,00 (0,86-1,15) Mortalità totale Diabete No diabete Totale (p omog = 0,55) 360/2.226 527/6.186 485/2.793 541/6.153 -2,1/-0,9 -1,4/-0,6 0,91 (0,75-1,10) 0,97 (0,88-1,09) 0,95 (0,87-1,03) AT-1 antagonisti Sartani N° eventi/pazienti altri Sartani migliori Altri migliori RR (65% Cl) PAmmHg 0,5 1,0 2,0 RR Arch Intern Med 2005;165:1410-1419

  44. Alcune classi di farmaci mostrano un effetto sui meccanismi di malattia, sul danno d’organo e sugli eventi clinici che èindipendentedalla riduzione della pressione arteriosa.

  45. Rischio relativo di Fibrillazione Atriale e inibizione RAS Studi Trattamento n/N Controlli n/N RR (95% Cl Random) Peso % OR (65% Cl) Scompenso Cardiaco Van Den Berg SOLVD Val-Heft Charm Sub Totale (IC 95%) 2/7 10/186 116/2.209 179/2.769 307/5.171 7/11 45/188 173/2.200 216/2.749 441/5.148 1,7 4,8 11,8 12,5 30,9 0,45 (0,13-1,57) 0,22 (0,12-0,43) 0,67 (0,53-0,84) 0,82 (0,68-1,00) 0,56 (0,37-0,85) Test Chi-quadro per l’eterogeneità = 15,01; df = 3; p = 0,0018. Test per l’effetto globale z = -2,72; p = 0,007 Ipertensione CAPP LIFE STOPH2 Sub Totale (IC 95%) 117/5.492 179/4.417 200/2.205 496/12.114 135/5.493 252/4.387 357/4.409 744/14.289 11,4 12,6 13,0 37,1 0,87 (0,68-1,11) 0,71 (0,59-0,85) 1,12 (0,95-1,32) 0,88 (0,66-1,19) Test Chi-quadro per l’eterogeneità = 13,34; df = 2; p = 0,0013. Test per l’effetto globale z = 0,82; p = 0,4 Fibrillazione atriale Madrid Lieng Sub Totale (IC 95%) 9/79 18/70 27/149 22/75 32/75 54/150 4,3 7,0 11,4 0,39 (0,19-0,79) 0,60 (0,37-0,97) 0,52 (0,35-0,79) Test Chi-quadro per l’eterogeneità = 1,03; df = 1; p = 0,31. Test per l’effetto globale z = 3,13; p = 0,002 Post-infarto TRACE GISSI Sub Totale (IC 95%) 22/790 865/8.865 687/9.655 42/787 721/8.846 763/9.633 6,6 14,0 20,7 0,52 (0,31-0,87) 0,92 (0,83-1,02) 0,73 (0,43-1,26) Test Chi-quadro per l’eterogeneità = 4,64; df = 1; p = 0,031. Test per l’effetto globale z = 1,12; p = 0,3 Totale (IC 95%) 1.517/27.089 2.002/29.220 1000,0 0,72 (0,60-0,85) Test Chi-quadro per l’eterogeneità = 48,50; df = 10; p = 0,00001. Test per l’effetto globale z = -3,74; p = 0,0002 -1 -2 1 5 10 Trattamento migliore Controlli migliori Healey et al, JACC 2005

  46. Nuove linee guida europee: quale farmaco preferire LVH=left ventricular hypertrophy ESRD=end-stage renal disease PAD=peripheral arterial disease ISH=isolated systolic hypertension Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25:1105-1187.

  47. Nuove linee guida europee: quale farmaco preferire Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25:1105-1187.

  48. Nuove linee guida europee: quale farmaco preferire ESRD=end-stage renal disease Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25:1105-1187.

  49. Nuove linee guida europee: quale farmaco preferire ISH=isolated systolic hypertension Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25:1105-1187.

  50. Uncontrolled early morning blood pressure in medicated patients:the ACAMPA study Redon J Blood Press Monit 2002;7:111-116 Rialzo pressorio dopo il risveglio mattutino (siesta !) Iperattività sistema nervoso adrenergico Insufficiente attività antiipertensiva dei farmaci ( CRONOTERAPIA)

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