FARMACOVIGILANCIA HOSPITALARIA

1. FARMACOVIGILANCIA HOSPITALARIA EQUIPO DE FARMACOEPIDEMIOLOGÍA Y FARMACOVIGILANCIA DIGEMID – MINSA NELLY BORRA TOLEDO

2. 1 CASO DE REPORTE DE SOSPECHA DE RAM REALIZADA POR FAMILIAR Paciente de 9 años de edad, 40 kg. de peso, con parálisis cerebral leve y síndrome convulsivo, que recibe lamotrigina a dosis de 75 mg, fecha de inicio 17 de marzo de 2006, fecha final 01 de abril de 2006. Presenta RAM que inicia el 31 de marzo de 2006, se hospitaliza el 02 de abril en cuidados intensivos, con el Diagnóstico de: Necrólisis Epidérmica Tóxica; el paciente fallece el 17 de abril de 2006 Otros medicamentos utilizados: Acido valproico : 250 mg 2 veces x día del 23 junio 2003 hasta febrero 2006 Acido valproico (Cada tableta contiene 500 mg) 1 ½ tableta x día del 15 de febrero 2006 al 15 de marzo de 2006

3. LAMOTRIGINA: Se han reportado erupciones serias que requerían hospitalización y la discontinuación del tratamiento asociadas con el uso de lamotrigina. La tasa de incidencia de estas erupciones, que incluye síndrome de Stevens-Johnson, en pacientes pediátricos (menores de 16 años) que reciben lamotrigina como terapia adyuvante para la epilepsia es aproximadamente 0.8% (8 por 1.000) y en adultos como terapia adyuvante de epilepsia es de 0.3% (3 por 1.000). ¿Qué nos dice la literatura médica ?MICROMEDEX BLACK BOX WARNING

4. LAMOTRIGINA: En un estudio prospectivo de cohorte de 1.983 pacientes pediátricos con epilepsia que tomaba lamotrigina como terapia adyuvante para epilepsia, hubo 1 muerte relacionada a erupción. En el mundo en la experiencia post comercialización, se han reportado casos raros de Necrólisis Epidérmica Tóxica y/o erupción cutánea relacionadas a muerte en adultos y pacientes pediátricos, pero la incidencia es muy baja para permitir una estimación exacta de la tasa. ¿Qué nos dice la literatura médica ?MICROMEDEX BLACK BOX WARNING

5. LAMOTRIGINA: El hecho que la tasa de erupción seria es mayor en pacientes pediátricos que en adultos, nos lleva a hacer énfasis en: el uso de lamotrigina está aprobado solamente pacientes pediátricos menores de 16 años que tengan convulsiones asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut o en pacientes con convulsiones parciales. Con excepción de la edad, no hay hasta ahora factores identificados para predecir el riesgo de ocurrencia o severidad de la erupción asociada a lamotrigine. ¿Qué nos dice la literatura médica ?MICROMEDEX BLACK BOX WARNING

6. LAMOTRIGINA: Hay sugerencias, que deben ser probadas, que el riesgo de erupción puede incrementarse con la coadministración de lamotrigina con valproato (incluye el ácido y el divalproex sódico), excediendo la dosis inicial recomendada de lamotrigina, o excediendo la progresión de la dosis recomendada para lamotrigina. Sin embargo, se han divulgado casos en ausencia de estos factores. Casi todos los casos de erupciones peligrosas para la vida que se asociaron a lamotrigina han ocurrido en el plazo de 2 a 8 semanas de la iniciación del tratamiento. ¿Qué nos dice la literatura médica ?MICROMEDEX BLACK BOX WARNING

7. LAMOTRIGINA: Sin embargo, se han reportado casos aislados después del tratamiento prolongado (ej. 6 meses). Por consiguiente, la duración de la terapia no es un motivo para confiarse para predecir el riesgo potencial señalado. Aunque las erupciones benignas también ocurren con lamotrigina, NO es posible predecir, que las erupciones demostrarán ser serias o peligrosas para la vida. ¿Qué nos dice la literatura médica ?MICROMEDEX BLACK BOX WARNING

8. LAMOTRIGINA: Por consiguiente, lamotrigina se debe descontinuar habitualmente ante la primera muestra de erupción, a menos que la erupción sea claramente NO relacionada a la droga. La discontinuación del tratamiento no evita que una erupción llegue a ser peligrosa para la vida o producir secuelas permanentes. ¿Qué nos dice la literatura médica ?MICROMEDEX BLACK BOX WARNING

9. ¿Qué nos dice la literatura médica ?MICROMEDEX IndicacionesAprobadas por la FDA: • Desorden bipolar I • Síndrome Lennox-Gastaut • Convulsiones parciales (monoterapia, o adyuvante) • Convulsiones Tónico-clónicas primarias generalizadas, como monoterapia ,o adyuvante

10. ¿Qué nos dice la literatura médica ? Dosis MICROMEDEX Síndrome Lennox-Gastaut, como adyuvante al régimen de ácido valproico en pacientes de 2-12 años: • 0.15mg/kg/día (redondeado hacia abajo a la tableta entera más próxima), dividida en 1 o 2 dosis, durante 2 semanas • En seguida 0.3 mg/kg/día (redondeado abajo a la tableta entera más cercana) dividida en 1 o 2 dosis, durante 2 semanas. • puede aumentar la dosificación en 0.3 mg/kg/día cada 1-2 semanas (redondeadas abajo a la tableta entera más cercana) • la dosis de mantenimiento generalmente es de 1 a 5 mg/kg/día dividida en 1-2 dosis (máximo 200 mg/día). • la dosis de mantenimiento para los niños que agregan lamotrigine a ácido valproico SOLO generalmente es de 1 a 3 mg/kg/día

11. ¿Qué nos dice la literatura médica ?Dosis MICROMEDEX Síndrome Lennox-Gastaut, como adyuvante al régimen antiepiléptico en pacientes de 2 a12 años que no contiene drogas inductoras de enzimas y que NO contiene ácido valproico : • 0.3 mg/kg/día (redondeado hacia abajo a la tableta entera más próxima), dividida en 1 o 2 dosis, durante 2 semanas • En seguida 0.6 mg/kg/día (redondeado abajo a la tableta entera más cercana) dividida en 1 o 2 dosis, durante 2 semanas. • puede aumentar la dosificación en 0.6 mg/kg/día cada 1-2 semanas (redondeadas abajo a la tableta entera más cercana) • la dosis de mantenimiento generalmente es de 4.5 a 7.5 mg/kg/día dividida en 1-2 dosis (máximo 300 mg/día) ejemplos de drogas inductoras de enzimas: carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, o primidona

12. ¿Qué nos dice la literatura médica ?Dosis MICROMEDEX Síndrome Lennox-Gastaut, como agregado al régimen antiepiléptico de droga inductora de enzima sin ácido valproico en pacientes de 2 a12 años: • 0.6 mg/kg/día (redondeado hacia abajo a la tableta entera más próxima), dividida en 1 o 2 dosis, durante 2 semanas • Luego incrementar 1.2 mg/kg/día (redondeado abajo a la tableta entera más cercana) dividida en 1 o 2 dosis, durante 2 semanas. • puede aumentar la dosificación en 1.2 mg/kg/día cada 1-2 semanas (redondeadas abajo a la tableta entera más cercana) • la dosis de mantenimiento generalmente es de 5 a 15 mg/kg/día dividida en 1-2 dosis (máximo 400 mg/día).

13. ¿Qué nos dice la literatura médica ?Ajuste de dosis MICROMEDEX • La dosis de lamotrigina debe disminuir se en un 50% cada 2 semanas, a menos que la seguridad del paciente requiera un retiro más rápido. • Enfermedad del hígado: en insuficiencia moderada y severa del hígado sin ascitis, las dosis de mantenimiento se deben reducir aproximadamente 25%; en disfunción severa del hígado con ascitis, la dosis de mantenimiento se debe reducir aproximadamente en 50% • Disfunción renal: puede ser necesaria la disminución de la dosis de mantenimiento en estos pacientes.

14. ¿Qué nos dice la literatura médica ? Ajuste de dosis MICROMEDEX Desorden bipolar (descontinuación del ácido valproico): la dosis del lamotrigina se debe doblar en un período de 2 semanas con incrementos semanales iguales. Desorden bipolar (descontinuación de drogas inductoras de enzimas): la dosis de lamotrigina debe ser iguale a la primera semana y después disminuir a la mitad en un período de 2 semanas en disminuciones semanales iguales. Desorden bipolar (que continua la adición del ácido valproico): requiere la reducción de la dosis de lamotrigina.

15. ¿Qué nos dice la literatura médica ?Administración y presentación Administración: vía oral Presentación: • Tabletas Orales: 25 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg • Tabletas Orales, masticables: 2 mg, 5 mg, 25 mg

16. ¿Qué nos dice la literatura médica ? Precauciones, MICROMEDEX • Erupción: descontinuar la terapia al primer signo de rash. • En pacientes pediátricos hay una tasa más alta de erupción seria, no utilizar en pacientes menores de 16 años con excepción de pacientes con el síndrome de Lennox-Gastaut, convulsiones parciales o convulsiones generalizadas • La discontinuación precipitada de la droga. puede causar convulsiones • En desorden Bipolar: Eficacia no establecida en el tratamiento agudo de episodios de cambios de humor en pacientes adultos o tratamiento del desorden del humor en pacientes menores de 18 años. • En desorden bipolar; riesgo creciente posible de empeoramiento de la depresión o el suicidio, se recomienda supervisión.

17. ¿Qué nos dice la literatura médica ? Precauciones, MICROMEDEX • Con el tratamiento pueden ocurrir discrasias sanguíneas (neutropenia, anemia, leucopenia, pancitopenia, trombocitopenia, anemia aplásica) • Con la administración concomitante del ácido valproico y lamotrigine puede aumentar el riesgo del síndrome de Stevens-Johnson u otras erupciones potencialmente peligrosas para la vida. • Reacciones peligrosas para la vida o fatales, han ocurrido; la discontinuación de la terapia puede ser necesaria. • Han ocurrido fallas multiorgánicas, incluyendo casos fatales e irreversibles. • Falla funcional renal, hepática, o cardiaca; que puede afectar el metabolismo o la eliminación de lamotrigina

18. ¿Qué nos dice la literatura médica ?EFECTOS ADVERSOS MICROMEDEX COMUNES • Dermatológicos: rash • Gastrointestinales: dolor abdominal, indigestión, nauseas, vómitos. • Músculo esqueléticos: astenia, dolor. • Neurológicos: ataxia, mareos, cefalea, somnolencia • Oftalmológicos: visión borrosa, diplopía. • Psiquiátricos: ansiedad • Reproductivos. Dismenorrea • Respiratorios. Rinorrea.

19. ¿Qué nos dice la literatura médica ?EFECTOS ADVERSOS Serios • Dermatológicos: Eritema multiforme (raro ), Síndrome de Stevens-Johnson (0.08% to 0.8% ), Necrólisis Toxica Epidérmica (0.08% to 0.8% ). • Gastrointestinales: dolor abdominal, indigestión, nauseas, vómitos. • Hematológicos: anemia, coagulación intravascular diseminada, Eosinofilia, leucopenia, Trombocitopenia • Hepático: insuficiencia hepática • Neurológico: Amnesia (2% a 5%), convulsiones. • Otros. Angioedema (raro)

20. ¿Qué nos dice la literatura médica ?INTERACCIONES MICROMEDEX MAYORES: • Establecida: Ácido Valproico. MODERADA: • Establecida: Lopinavir, Ritonavir • Probable: Carbamazepina, Desogestrel, Drospirenona, Etinil Estradiol, Etinodiol Diacetato, Etonogestrel, Ginkgo, Levonorgestrel, Mestranol, Methsuximide, Norelgestromin, Noretindrona, Norgestimato, Norgestrel, Oxcarbazepina, Fenobarbital, Primidona, Rifampin, Risperidone, Sertralina.

21. ¿Qué nos dice la literatura médica ?EMBARAZO Y LACTANCIA MICROMEDEX EMBARAZO: CATEGORÍA C AMAMANTAMIENTO: El riesgo infantil NO puede ser eliminado

22. ¿Qué nos dice la literatura médica ?NOTAS MICROMEDEX • Ejemplos de drogas enzima inductoras antiepilépticas incluyen: carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, o primidona. • El riesgo de erupción severa, potencialmente peligrosa para la vida se puede incrementar en la co-administración de lamotrigina con ácido valproico, excediendo la dosis inicial recomendada de lamotrigina, o excediendo la progresión recomendada de la dosis para lamotrigina • La seguridad y eficacia de lamotrigina no se ha establecido como monoterapia inicial, para la conversión a la monoterapia de un agente antiepiléptico no inductor de enzima como valproato, o para la conversión simultánea a monoterapia a partir 2 o más drogas antiepilépticas concomitantes.

23. 1 CASO DE REPORTE DE SOSPECHA DE RAM OBSERVACIONESREALIZADA POR FAMILIAR • La posología está impresa con tipos de letra tan pequeña que no nos permitió ver claramente las contraindicaciones. Se requiere usar lupa. • El médico no nos hizo ninguna advertencia sobre posibles reacciones alérgicas. • Ningún médico indagó respecto a las dosis apenas se presentaron los síntomas, a pesar que se les mencionó sobre la peligrosidad del medicamento.

24. FARMACOVIGILANCIA HOSPITALARIA EQUIPO DE FARMACOEPIDEMIOLOGÍA Y FARMACOVIGILANCIA DIGEMID – MINSA NELLY BORRA TOLEDO

25. FARMACOVIGILANCIA HOSPITALARIA La farmacovigilancia hospitalaria sirve para identificar las reacciones adversas a medicamentos que son atendidas en los hospitales de nuestro país.

26. FARMACOVIGILANCIA HOSPITALARIA Consta de las siguientes actividades: • Identificación, registro y evaluación de efectos indeseados, que son motivo de atención en los servicios de emergencias; • identificación sistemática, registro, seguimiento y evaluación de efectos indeseados que son motivo de ingreso hospitalario; • identificación, registro, seguimiento y evaluación de los efectos indeseados que aparecen durante la estancia hospitalaria de los pacientes ingresados.

27. FARMACOVIGILANCIA HOSPITALARIA Estos datos se incluyen en: • el Sistema Peruano de Farmacovigilancia, a través de la Notificación Espontánea de Reacciones Adversas (FORMATO AMARILLO) • Informes periódicos al Comité farmacológico de cada hospital

28. FARMACOVIGILANCIA HOSPITALARIA • Los fármacos modernos son capaces de modificar profundamente los procesos fisiológicos y bioquímicos normales. • Por lo que su eficacia terapéutica está firmemente ligada a su capacidad de producir efectos indeseados o inesperados

29. FARMACOVIGILANCIAHOSPITALARIA • Los términos efecto indeseado, reacción adversa y efecto adverso son sinónimos. • En general, se acostumbra a clasificar los efectos indeseados de los medicamentos en dos grandes tipos:

30. FARMACOVIGILANCIAHOSPITALARIA • los efectos indeseados de tipo A que responden al perfil de acciones farmacológicas esperadas del fármaco, son previsibles en experimentación animal, y su intensidad está en relación con la dosis. • Los efectos indeseados de tipo B no tienen aparentemente nada que ver con la acción farmacológica supuesta, no son en general reproducibles en animales de experimentación, y su intensidad no guarda relación con la dosis administrada.

31. FARMACOVIGILANCIA HOSPITALARIA Los objetivos de la farmacovigilancia básicamente son: • identificar los efectos indeseados anteriormente no descritos o desconocidos. • cuantificar el riesgo. • proponer medidas de salud pública para reducir la incidencia, e • informar a los prescriptores, otros profesionales de la salud, autoridades sanitarias y público.

32. FARMACOVIGILANCIA HOSPITALARIA Los objetivos de la farmacovigilancia hospitalaria son: General: Contribuir al uso seguro y racional de los medicamentos Específicos: 1. Detectar las reacciones adversas a medicamentos, así como las interacciones de medicamentos que se utilizan en el hospital. 2. Identificar oportunamente problemas de efectividad de los Medicamentos.

33. FARMACOVIGILANCIA HOSPITALARIA 3. Identificar factores de riesgo para las reacciones adversas y las interacciones entre medicamentos. 4. Estimar cuantitativamente la presentación y el riesgo de ocurrencia de Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM). 5. Evaluar, y registrar la información obtenida sobre reacciones adversas e interacciones medicamentos así problemas de efectividad de los medicamentos. 6. Remitir oportuna y eficazmente la información obtenida, y evaluada previamente al Sistema Peruano de Fármacovigilancia.

34. FARMACOVIGILANCIA HOSPITALARIA • La notificación de reacciones adversas de procedencia hospitalariase caracteriza por la fiabilidad de la información sobre exposiciones previas a medicamentos. • Los estudios epidemiológicos que pueden ser útiles para cuantificar el riesgo de un determinado efecto indeseado son los estudios observacionales, que pueden ser de tres tipos: transversales, de casos y controles o de cohortes. • Los estudios de casos y controles, en principio más adecuados para la evaluación de la etiología de las enfermedades raras, son los más utilizados.

35. FARMACOVIGILANCIA HOSPITALARIA Supervisión intensiva de pacientes hospitalizados • Se basa en la recogida de datos de pacientes hospitalizados, mediante entrevistas y protocolos estructurados. Fármacovigilancia en servicios de urgencias • Se basa en la recogida de datos de pacientes que ingresan a los servicios hospitalarios de urgencias. Estos se consideran observatorios ideales de los problemas clínicos más graves de la atención primaria, lo que permite imaginar que las reacciones adversas más graves producidas por los medicamentos prescritos o consumidos pueden concentrarse en estos servicios.

36. FARMACOVIGILANCIA HOSPITALARIA REPERCUSIÓN DE LA FARMACOVIGILANCIA HOSPITALARIA EN LA SALUD PÚBLICA • Valor Educativo • Identificar RAMs Desconocidas • Detectar RAMs Agudas y de baja frecuencia • Identificar poblaciones de Alto Riesgo • Cuantificar el Riesgo • Costo y logístico menor que otros programas • Fármacos sólo de uso hospitalario • Integración de un Equipo de Profesionales Multidisciplinario • Prescripción más racional

37. FARMACOVIGILANCIA HOSPITALARIA Porqué estudiar las RAMs • Afectan calidad de vida • Pueden generar perdida de confianza en el médico • Aumentan los costos de la asistencia • Implican un cambio en el tratamiento • Imitan enfermedades, dificultan su detección. Factores de riesgo • El primero es el medicamento en si. • La patología subyacente. • Grupos de Población: edad, sexo, patologías: hepáticas, renales, tiroides, HIV24

38. FARMACOVIGILANCIA HOSPITALARIA Mecanismos de producción • Intrínseco del medicamento: • Sobredosis relativa: alteración en metabolismo o excreción, interacciones • Efectos colaterales: efectos deseados e indeseados • (amitriptilina -sequedad de boca) • Efectos secundarios: tratamiento del insomnio BZ en ancianos da como efecto colateral fractura de cadera • Dependientes del medicamento y las características del individuo: • Hipersensibilidad • Idiosincrasia • Tolerancia y dependencia

39. FARMACOVIGILANCIA HOSPITALARIA Métodos en FVG Las estrategias de mayor utilización para estudiar o conocer reacciones adversas a medicamentos consisten en: • Reporte de un caso: Notificación espontánea de reacciones adversas y/o publicaciones • Serie de casos : Ej. publicaciones en boletines y/o revistas. • Estudios de Cohorte • Estudios de casos y controles • Ensayos clínicos controlados El sistema más extendido internacionalmente para la detección y cuantificación de reacciones adversas es el de notificación espontánea de casos clínicos de sospechas de reacciones adversas a medicamentos

40. FARMACOVIGILANCIA HOSPITALARIA FCVG vs. ECC • El número de personas que ha recibido un nuevo fármaco en el momento de su comercialización es del orden de 102-103 • Para tener un 95% de probabilidad de identificar por lo menos un caso de un efecto con una incidencia de 1/10.000, es necesario tratar a unas 40.000 personas

41. Frecuencia De Las Reacciones Adversas A Fármacos Siempre que sea posible, una estimación de la frecuencia debe ser proporcionada, y expresada en la categoría estándar de frecuencia. Es siempre difícil estimar incidencia en base a los informes espontáneos, debido a la incertidumbre inherente en estimar el denominador y el grado de bajo reporte. Sin embargo, el grupo de trabajo sugiere que, siempre que sea posible, una estimación de la frecuencia debe proporcionarse y de una manera estándar. La OMS recomienda las siguientes categorías estándares de frecuencia: Reference: Guidelines for Preparing Core Clinical Safety Information on Drugs - Report of CIOMS Working Group III. Geneva, WHO, 1995. (Chapter 5, Good Safety Information Practices)

42. Frecuencia De Las Reacciones Adversas A Fármacos Reference: Guidelines for Preparing Core Clinical Safety Information on Drugs - Report of CIOMS Working Group III. Geneva, WHO, 1995. (Chapter 5, Good Safety Information Practices)

43. Frecuencia De Las Reacciones Adversas A Fármacos • Por lo tanto las tasas exactas serán basadas inevitable en estudios y limitadas a las reacciones más comunes. • Para las reacciones que son menos que “común”, las estimaciones de la frecuencia serán basadas inevitable en informes espontáneos o en estudios muy grandes de post-comercialización u otros estudios especiales, y los números serán menos exactos; por lo tanto, la fuente de las estimaciones (espontáneas o clínicas) debe ser indicada. • La indicación de números absolutos de casos reportados puede ser engañosa puesto que llegarán a ser inevitablemente anticuados.

44. FARMACOVIGILANCIA HOSPITALARIANOTIFICACIÓN ESPONTÁNEA • Permite recopilar información con relación al número de casos de reacción adversa, pero no provee información con relación al número de prescripciones de los diferentes medicamentos. • No interfiere con los hábitos de prescripción. Comienza desde el momento en que se comercializa el medicamento y tiene el carácter permanente. • No es necesario definir previamente la población controlada, ni el tipo de efectos adversos a detectar. • Sistema económico y sencillo. Puede detectar factores de riesgo asociados a interacciones medicamentosas. • No invalida que se desarrollen otras formas de farmacovigilancia, sino que induce la necesidad de realizar estudios más definidos.

45. FARMACOVIGILANCIA HOSPITALARIA ¿QUE NOTIFICAR EN LA HOJA AMARILLA? • Las reacciones raras o desconocidas, aunque las manifestaciones clínicas sean leves o relacionadas con un fármaco de comercialización no reciente. • Aquellas en las que se sospeche interacción entre dos o más fármacos. • Las que aparezcan en grupos especiales: ancianos, niños, embarazadas, pacientes con nefropatías o hepatopatías. • Reacciones que aparezcan con una frecuencia aumentada, independientemente de su gravedad.

46. FARMACOVIGILANCIA HOSPITALARIA Acciones reguladoras a partir de notificación voluntaria • Nuevos conocimientos beneficio/riesgo • Modificación de información de prospectos • Limitar indicaciones • Nuevas contraindicaciones • Disminuir dosis recomendadas • Modificar status (VL, Bajo receta, prescripción hospitalaria) • Retirada del mercado

47. FRASES CÉLEBRES EN MEDICINA “Los doctores son hombres que prescriben medicinas que conocen poco, curan enfermedades que conocen menos, en seres de humanos de los que no saben nada”. Voltaire (1694-1778)

48. FRASES CÉLEBRES EN MEDICINA Para cada enfermedad que los doctores curan con medicinas, producen diez en las personas saludables, inoculándolos con ese virus que es mil veces más poderoso que cualquier microbio: “la idea de que uno está enfermo”. Marcel Proust (1871-1922)

49. FRASES CÉLEBRES EN MEDICINA Nada es más estimable en un médico que habiendo estudiado la naturaleza desde su juventud, sabe las propiedades del cuerpo humano, las enfermedades que lo asaltan, los remedios que lo beneficiarán, ejercita su arte con cautela y presta la atención igual al rico y al pobre. Voltaire (1694-1778).

50. Muchas gracias EQUIPO DE FARMACOEPIDEMIOLOGÍA Y FARMACOVIGILANCIA DIGEMID – MINSA