Strategie terapeutiche nell’Artrite Reumatoide

1. SANITA’ Strategie terapeutiche nell’Artrite Reumatoide • Luigi Sinigaglia • Dipartimento di Reumatologia • U.O.C. Reumatologia DH • Istituto Ortopedico Gaetano Pini - Milano

2. SANITA’

3. Clinical definition of Rheumatoid Arthritis SANITA’ A systemic disease with chronic inflammation of multiple diarthrodial joints as the most prominent feature. The disease is characterized by symmetrical pain and swelling of the joints, which is often accompanied by stiffness and fatigue. - The chronic synovitis may lead to joint destruction, deformities and disabilities. - RA has a wide clinical spectrum, which varies from mild joint symptoms to severe inflammation and damage to joints, accompanied by extra- articular symptoms, such as rheumatoid nodules, pericarditis, pulmonary involvement, Felty’s syndrome, mononeuritis multiplex, and vasculitis. Firenstein et al., Rheumatoid Arthritis, Oxford Press, 2000

4. Prevalenza dell’Artrite Reumatoide SANITA’ Abdel-Nasser et al. Semin Arthritis Rheum 1997

5. Evoluzione dell’Artrite Reumatoide SANITA’ Score Anni Wolfe e Sharp A&R 1998

6. Perdita della capacità di lavoro nei primi anni di malattia SANITA’ % di pazienti con un lavoro remunerato Anni di malattia ( anni) Mau et al. Brit J Rheumatol 1996

7. Work disability remains a major problem in RA in the 2000s: data from 32 countries (8.039 patients) in the QUEST-RA study Probability of continuing to work at 2 years : 80 % (78-82) Probability of continuing to work at 5 years : 68% (65-71) Sokka T et al. Arthritis Res Ther 2010

8. Sopravvivenza nei pazienti con Artrite Reumatoide con esordio di malatia tra il 1964 e il 1978 in rapporto alla sopravvivenza attesa Attesa Probabilità di sopravvivenza Osservata Anni di sopravvivenza Symmons et al. J Rheumatol 1998

9. I predittori indipendenti di mortalità nell’Artrite Reumatoide HAQ SANITA’ Wolfe F et al. Arthritis Rheum 2003

10. Comparsa di erosioni SANITA’ Comparsa cumulativa di erosioni in 55 pazienti con Artrite Reumatoide di recente insorgenza * Pazienti con AR di recente insorgenza * 97 .2 % delle erosioni entro il II anno Machold KP et al. Rheumatology 2007

11. Storia naturale dell’Artrite Reumatoide Componenti della disabilità Fase precoce Fase tardiva Infiammazione Danno strutturale SANITA’ • Lealterazioni strutturali dell’articolazione non sono reversibili • Le erosioni sono precoci • Un trattamento efficace atto a limitare il danno strutturale richiede una diagnosi precoce e una strategia terapeutica tempestiva con DMARDs

12. Remissione completa dei sintomi Prevenzione del danno articolare irreversibile Prevenzione della disabilità e della morte prematura Remissione della malattia La sfida della terapia dell’AR Remissione del processo infiammatorio sinoviale

13. Importanza del trattamento precoce dell’Artrite Reumatoide SANITA’ Evidenza radiografica del danno strutturale entro 1 o 2 anni Esordio della malattia Morte prematura Avanzata Terminale “Early” Finestra di opportunità per il controllo della malattia Green M et al. Arthritis Rheum, 1999

14. “Window of opportunity” SANITA’ • Effetto del trattamento precoce sulla evoluzione del danno strutturale • La risposta alla terapia è ridotta nella malattia a più lunga durata • La riduzione della disabilità è inferiore nella malattia di lunga durata • La capacità di lavoro si riduce con il progredire del danno strutturale • Le comorbidità aumentano con la durata di malattia • Una strategia aggressiva all’esordio riduce la mortalità

15. “Window of opportunity” SANITA’ • Effetto del trattamento precoce sulla evoluzione del danno strutturale • La risposta alla terapia è ridotta nella malattia a più lunga durata • La riduzione della disabilità è inferiore nella malattia di lunga durata • La capacità di lavoro si riduce con il progredire del danno strutturale • Le comorbidità aumentano con la durata di malattia • Una strategia aggressiva all’esordio riduce la mortalità

16. Il trattamento precoce con DMARDs inibisce la progressione radiologica nel breve termine SANITA’ (Lard LR et al. Am J Med. 2001;111:446-451) Trattamento ritardato (tempo di latenza del trattamento 123 giorni; n=109) Trattamento precoce (tempo di latenza del trattamento 15 giorni; n=97) Punteggio Sharp medio * *P<0.05 vs trattamento ritardato. Mesi

17. Earlier therapy has a beneficial effect on five-years radiographic outcome in RA Crude Larsen Score (multipliers) (Referent) Bukhari MAS et al. Arthritis Rheum 2003

18. “Window of opportunity” SANITA’ • Effetto del trattamento precoce sulla evoluzione del danno strutturale • La risposta alla terapia è ridotta nella malattia a più lunga durata • La riduzione della disabilità è inferiore nella malattia di lunga durata • La capacità di lavoro si riduce con il progredire del danno strutturale • Le comorbidità aumentano con la durata di malattia • Una strategia aggressiva all’esordio riduce la mortalità

19. Quale remissione si può prevedere in presenza di severo danno strutturale ? SANITA’

20. Proporzione di pazienti in 14 trials (n.1435) che migliora almeno del 20 % in relazione alla durata di malattia SANITA’ Percentuale di risposta Durata di malattia Anderson JJ et al. Arthritis Reum 2000

21. “Window of opportunity” SANITA’ • Effetto del trattamento precoce sulla evoluzione del danno strutturale • La risposta alla terapia è ridotta nella malattia a più lunga durata • La riduzione della disabilità è inferiore nella malattia di lunga durata • La capacità di lavoro si riduce con il progredire del danno strutturale • Le comorbidità aumentano con la durata di malattia • Una strategia aggressiva all’esordio riduce la mortalità

22. La riduzione della disabilità diminuisce significativamente in relazione alla durata della malattia anche in pazienti in remissione clinica SANITA’ P<0.001 Aletaha d et al. Arthritis Rheum 2006

23. “Window of opportunity” SANITA’ • Effetto del trattamento precoce sulla evoluzione del danno strutturale • La risposta alla terapia è ridotta nella malattia a più lunga durata • La riduzione della disabilità è inferiore nella malattia di lunga durata • La capacità di lavoro si riduce con il progredire del danno strutturale • Le comorbidità aumentano con la durata di malattia • Una strategia aggressiva all’esordio riduce la mortalità

24. Condizione di impiego aggiustata per sesso ed età in funzione dell’indice di disabilità in pazienti con AR all’ingresso di un trial sperimentale con farmaco biologico. SANITA’ Condizione di impiego al basale (%) Score HAQ al basale Kavanaugh A et al., J Rheumatol 2004

25. “Window of opportunity” SANITA’ • Effetto del trattamento precoce sulla evoluzione del danno strutturale • La risposta alla terapia è ridotta nella malattia a più lunga durata • La riduzione della disabilità è inferiore nella malattia di lunga durata • La capacità di lavoro si riduce con il progredire del danno strutturale • Le comorbidità aumentano con la durata di malattia • Una strategia aggressiva all’esordio riduce la mortalità

26. Il numero di comorbidità aumenta con la durata di malattia nell’Artrite Reumatoide SANITA’ 100 Alla diagnosi Durante 20 anni di follow up 80 60 Predittori di futura comorbidità : Età più elevata : 1.03 (1.01-1.15) Presenza di ogni comorbidità alla diagnosi : 1.64 (1.08-2.52) % di pazienti 40 20 0 Tutte Diabete Neoplasie Asma/BPCO Depressione Ulcera peptica Infezioni severe Mal. Cardiovascolare Kapetanovic MC et al. Scand J Rheumatol 2010

27. Il punto cruciale è : La Diagnosi Precoce • Il danno nell’AR è precoce • Un trattamento aggressivo nelle fasi iniziali ritarda la progressione del danno

28. “Window of opportunity” SANITA’ • Effetto del trattamento precoce sulla evoluzione del danno strutturale • La risposta alla terapia è ridotta nella malattia a più lunga durata • La riduzione della disabilità è inferiore nella malattia di lunga durata • La capacità di lavoro si riduce con il progredire del danno strutturale • Le comorbidità aumentano con la durata di malattia • Una strategia aggressiva all’esordio riduce la mortalità

29. L’eccesso di mortalità legato all’Artrite Reumatoide si manifesta già dopo 10 anni dall’esordio di malattia SANITA’ Popolazione Sopravvivenza ( %) AR Anni Van Tuyl LHD et al. Ann Rheum Dis 2009

30. Sopravvivenza a 11 anni nello studio COBRA SSZ 100 Control population COBRA 95 % alive 90 85 80 0 2 4 6 8 10 12 Years SANITA’ Van Tuyl LHD et al. Ann Rheum Dis 2009

31. Ann Rheum Dis. 2010 Apr; 69(4):631-7 Ann Rheum Dis. 2010 Ann Rheum Dis. 2010 May 5 Rheumatoid Arthritis in 2012

32. SANITA’ Ann Rheum Dis. 2010 ; 69:964-975 Ann Rheum Dis. 2010 ; 69:964-975

33. Recommendation 1Synthetic DMARDs SANITA’ • Therapy with synthetic DMARDs should be started as soon as the diagnosis of RA is made • A significant proportion of patients can attain a state of very low disease activity or remission (with synthetic DMARDs) • A suspected diagnosis of RA may be sufficient to initiate DMARD therapy Smolen J et al. Ann Rheum Dis 2010

34. Recommendation 2 Treatment targeting remission or low disease activity SANITA’ • Treatment should be aimed at reaching a target of remission or LDA as soon as possible in every patient; as long as the target has not been reached, adjustment of the treatment should be done by frequent (every 1-3 months) and strict monitoring Smolen J et al. Ann Rheum Dis 2010

35. Significato clinico dei criteri di remissione per l’Artrite Reumatoide Nuovi criteri di remissione SDAI  3.3 ( Arthritis Rheum 2011) SANITA’ • Criteri FDA • Criteri ACR • CDAI/SDAI • DAS 44 • DAS 28

36. Evoluzione del danno strutturale dopo 2, 5 e 11 anni in pazienti in remissione al primo anno verso pazienti non in remissione (Trial FIN-RA-CO) SANITA’ Rantalaiho V et al. Arthritis Res Ther 2010

37. Percentuali di remissione nell’AR in trials clinici in era pre-biotecnologica SANITA’ Korpela et al., 2004 Boers et al, 1997 Combo Combo % of patients Dougados et al, 2003 Wolfe et al, 1993 Mono Mono Disease duration

38. Remission rates in main “tight control” studies with traditional DMARDs SANITA’ * Mottonen T et al. Lancet 1999 ** Grigor C et al. Lancet 2004 *** Versatppen SM et al. Ann Rheum Dis 2007 % of patients in remission N. 195 2 yrs remission Mono vs. Combo ACR criteria N. 111 2 yrs remission Tight vs routine DAS 28 < 1.6 N. 299 Remission fo at least 3 mo at any time Tight vs conventional Ad hoc criteria

39. Comprehensive Disease Remission ? SANITA’ • The triple criteria : • Clinical Remission ( DAS 28 < 2.6) • Normal Function (HAQ  0.5) • Radiographic non progression (change in TSS  0.5)

40. Il trattamento dell’Artrite Reumatoide, oggi SANITA’ Remissione L’obiettivo “Zero” è oggi lo scopo principale; in via subordinata la riduzione dell’attività della malattia. Obiettivo “Remissione” Strumenti Processi “Maggior uso dei DMARDs tradizionali Agenti biologici disponibili quali alternative altamente efficaci. “L’attività della malattia è misurabile. Il trattamento precoce è essenziale La terapia aggressiva è l’approccio che fornisce i migliori risultati

41. La ricostruzione della piramide terapeutica Bio Combo ? New bio MTX+DMARD+ Biologics MTX (LEF) + Biologics MTX o LEF  Combo SANITA’ Farmaci o pocedure sperimentali, altri citotossici Agenti intrarticolari e corticosteroidi per le riacutizzazioni Presidi meccanici, ortopedici Penicillamina, metotressato, azatiopirina Antimalarici, sali d’oro Educazione, riposo, esercizio; servizi sociali;salicilati e altri FANS Era pre-biologica

42. Assenza di infiammazione articolare Remissione biologica Assenza di danno strutturale Assenza di manifestazioni sistemiche Remissione completa con sospensione della terapia SANITA’ L’attuale concetto vincente nella terapia dell’Artrite Reumatoide : un paradigma che sta cambiando Expected outcome of RA therapy: Remissione clinica !!

43. A drawing from the atlas of Robert Adams, published in 1857, showing changes typical of rheumatoid arthritis.