1 / 23

A gyógyszerek okozta proaritmia - A repolarizációs rezerv jelentősége

A gyógyszerek okozta proaritmia - A repolarizációs rezerv jelentősége. Varró András SZTE ÁOK Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet. Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform Gyógyszerbiztonságossági munkaértekezlet Budapest. QT megnyúlás

hide
Download Presentation

A gyógyszerek okozta proaritmia - A repolarizációs rezerv jelentősége

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. A gyógyszerek okozta proaritmia - A repolarizációs rezerv jelentősége Varró András SZTE ÁOK Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform Gyógyszerbiztonságossági munkaértekezlet Budapest

  2. QT megnyúlás Repolarizáció inhomogén megnyúlása, K+ – csatorna gátlás Fontos antiaritmiás hatásmechanizmus Veszélyes gyógyszer mellékhatás előjele

  3. A gyógyszer indukáltatorsades de pointes aritmia RITKA: pl. terfenadine esetén 1/50000 Fejlesztési költség Visszavonási költség ~ 800 millió USD ~ 500 - ? millió USD Torsades de pointes miatt: • Visszavont gyógyszerekTerfenadineAstemizoleGrepafloxacinCisapride • Nem elfogadott vagy felfüggesztett fejlesztésszámuk nehezen meghatározható • Komplikációkkal történt elfogadásMoxifloxacinZiprasidone • Elfogadott de QT ellenőrzés javasoltszámos készítmény • Újrafogalmazott használati utasításThioridazineDroperidol „Ha jól emlékszik, én említést tettem lehetséges mellékhatásokról.”

  4. 3 szinusz ritmus (SR) szinusz ritmus vulnerábilis periódus extraszisztole extraszisztole SR ES 1 * ERP ERP 2 7 4 * extraszisztole (ES) ERP ERP 5 6 ERP ERP

  5. REPOLARIZATION RESERVE Repolarizációs tartalék

  6. A lassú késői egyenirányító káliumáram (IKs) szerepe a repolarizációs rezerv kialakulásában kutyaszívben I. Purkinje fiber Ventricular muscle Control 100 nM L-735,821 0 mV 0 mV 50 mV 200 ms Control 10 µM Chromanol 293B 0 mV 0 mV 50 mV 200 ms Varró et al., J. Physiol. (London). 1999; 515P: 183P.

  7. Control + L-735,821 (100 nM) E-4031 + veratrine + L-735,821 (100 nM) E-4031 (1 µM) + veratrine (1 µg/ml) 0 mV 420 50 mV 400 380 360 100 ms  340 20 n=8 320 * APD (ms) 18 300 16 14 280 12 260 10 APD change (%) 8 n=7 240 6 * 220 4 140 0 20 40 60 80 100 120 2 Time (min) 0 A lassú késői egyenirányító káliumáram (IKs) szerepe a repolarizációs rezerv kialakulásában kutyaszívben II. Varró et al., J. Physiol. (London). 2000; 523: 67-81.

  8. Konklúzió 2000-ben „ „ Varró et al., J. Physiol. (London). 2000; 523: 67-81.

  9. A lassú késői egyenirányító káliumáram (IKs) szerepe a repolarizációs rezerv kialakulásában humán szíven Jost et al., Circulation. 2005; 112: 1393-1400.

  10. A többféle káliumcsatorna együttes gátlása nagymértékben gátolja a repolarizációs rezervet EAD 0 mV 50 mV 200 ms Dofetilide + Chromanol 293B Chromanol 293B 0 mV IKr+ IKs IKr IKs 50 mV CL = 5000 ms 200 ms 200 ms Dofetilide + BaCl2 BaCl2 0 mV IKr+ IK1 IK1 IKr 50 mV CL= 5000 ms 200 ms Bilicki et al., Br. J. Pharmacol. 2002; 137: 361-368. 200 ms

  11. A neuroprotektive ELIPRODIL proaritmiás hatása gyengített repolarizáziós rezervű szíven Control RR = 357 ms QT = 277 ms QTc = 267 ms 0 mV IK1 kálium áram gátlás (BaCl2 (10 µM ) RR = 363 ms QT = 313 ms QTc = 302 ms Eliprodil (1 µM ) 50 mV Control + Eliprodil (1 µM) 200 ms RR = 460 ms QT = 377 ms QTc = 349 ms TdP 1 mV 1 s Lengyel et al.; Br. J. Pharmacol 2004; 143: 152-8

  12. A repolarizációs rezerv szerepe a klinikai gyakorlatban Sotalol test Kääb et al., Eur. Heart Journal. 2003; 24: 649-657.

  13. Repolarizációs variabilitás Mit jelent? időbeli „beat-to-beat” térbeli Purkinje fiber, M-cell, Subendocardial, Subepicardial,Basal, Apex

  14. 0.5 Control Control HMR-1556 (1 mg/kg) Dofetilide (0.025 mg/kg) Dofetilide (0.025 mg/kg) + HMR-1556 (1 mg/kg) 0.4 0.5 0.4 0.3 QT-interval n (s) QT-interval n (s) 0.3 0.2 0.2 0 0 0 0.2 0.3 0.4 0.5 0 0.2 0.3 0.4 0.5 QT-interval n-1 (s) QT-interval n-1 (s) IKr (dofetilide) és IKs (HMR-1556) együttes farmakológiai gátlása éber kutyában növeli a rövid távú QT variabilitást A B Dog 3 Dog 9 Lengyel et al. 2007; Br. J. Pharmacol. közlésre elfogadva

  15. TdP + 0.5 QT-interval n (s) 0.4 0.3 0.2 0 0 0 0 0 0 0 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 Control QT-interval n-1 (s) QT-interval n-1 (s) QT-interval n-1 (s) QT-interval n-1 (s) QT-interval n-1 (s) QT-interval n-1 (s) Dofetilide (0.025 mg/kg) TdP – Dofetilide (0.025 mg/kg) + HMR-1556 (1 mg/kg) Dog 7 Dog 6 Dog 8 0.5 0.4 QT-interval n (s) 0.3 0.2 0 0.2 0.3 0.4 0.5 0 QT-interval n-1 (s) QT-interval n-1 (s) 0 0.2 0.3 0.4 0.5 A rövid távú QT variabilitás proaritmiás prediktív értéke jobb mint a QTcmegnyúlásé Dog 1 Dog 2 Dog 3 Dog 4 Dog 5 Lengyel et al. 2007; Br. J. Pharmacol. közlésre elfogadva

  16. Kontroll (n = 41) Pszichiátriai (n = 54) 7 500 500 Kontroll (n = 11) Szívelégtelen (n = 11) 5 * * 450 * 450 * 6 400 400 4 5 350 350 300 300 ms ms ms ms 4 3 250 250 3 200 200 2 150 150 2 100 100 1 1 50 50 0 0 0 0 QT QTc QT-STV QT QTc QT-STV 60 35 30 50 25 40 Százalékos változás (%) 20 Százalékos változás (%) 30 15 20 10 10 5 0 0 QT QTc QT-STV QT QTc QT-STV -5 Repolarizációs változások szívelégtelenségben Repolarizációs változások antipszichotikumokkal kezelt betegeken

  17. A repolarizációs rezerv fiziológiai/patofiziológiai szerepének megértése alapvető fontosságú a GYÓGYSZERIPAR („safety pharmacology”) számára Életmentő gyógyszerek fejlesztése (pl. antiaritmiás, szívelégtelenség, AIDS, tumor ellenes gyógyszerek) másodlagos Végpont: mortalitás csökkentés Életminőséget javító gyógyszerek fejlesztése (pl. antihisztaminok, KIR, GI, antikoncipiens, étvágycsökkentő gyógyszerek) elsődleges Végpont: nem mortalitás csökkentés „Úgy gondolom, talán először mégiscsak patkányon kellett volna kipróbálni.”

  18. Összefoglalás A normális szívizom erős repolarizációs tartalékkal rendelkezik, („repolarizációs rezerv”) amelynek egyik fő komponense az IKs áram. A repolarizációs rezerv gyengülése nem feltétlenül eredményez számottevő repolarizáció megnyúlást, de növeli a szív aritmiakészségét. Többféle típusú K+ csatorna egyidejű gátlása a repolarizációs rezerv kiiktatása miatt kóros mértékű repolarizáció megnyúlást eredményezhet és megnövekedett proaritmiás kockázattal jár. A gyógyszerfejlesztések során illetve gyógyszeres terápia megkezdése előtt a jelenleg használatos (HERG csatorna gátlás, QTc megnyúlás) módszereknél érzékenyebb és prediktívebb megközelítésekre van szükség. Ilyen új módszer lehet mind az experimentális mind a klinikai gyakorlatban a rövid távú QT variabilitás meghatározása. Bizonyos kórfolyamatok, mint például a diabetes mellitus, hosszú QT szindróma vagy szívelégtelenség a repolarizációs rezerv csökkenésével járnak és így fokozhatják a gyógyszeres kezelés proaritmiás kockázatát.

  19. KÖSZÖNÖM SZÉPEN A FIGYELMET

  20. 50 mV 50 mV 50 mV A lassú késői egyenirányító káliumáram (IKs) szerepe a repolarizációs rezerv kialakulásában nyúlszíven 0 mV Kontroll Chromanol 293B (10 µM) Kontroll 0 mV L-735,821 (100 nM) Kontroll 0 mV E-4031 (100 nM) 200 ms 1 Hz Lengyel et al., Br. J. Pharmacol. 2001; 132: 101-110.

More Related